腹膜假性黏液瘤1例及文獻復習

孫佳寧 鄭 喜

1.延邊大學，吉林延吉 133000；2.延邊大學附屬醫院婦產科，吉林延吉 133000

腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）在臨床上是一種比較少見的實性腫瘤，平均發病年齡在60歲[1]，由于該病沒有特異性體征，一般都是在晚期被發現，且該病想要明確的診斷必須通過腹腔鏡或剖腹探查術取病變組織進行活檢，故該病的誤診率和漏診率極高[2]。現PMP的發病機制尚未明確，病理分類和生物學行為存在很大爭議，在臨床上普遍使用的治療方案為腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC），除此以外，術后早期腹腔內化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）以及黏液溶解劑法也可以用于PMP的治療[3]。PMP患者腹腔內往往存在大量黏液性腹水，這使得腹腔內臟器形成粘連的概率更高，手術難度升級，操作困難。該病的預后較差，極易復發，患者需定期復查，一旦確診復發，需要二次治療。現階段臨床對于PMP復發的治療方案還未達成共識，CRS聯合HIPEC仍是治療復發患者的主要方案[4]。

1 病例資料

患者，女，66歲，因“腹脹伴消化不良，加重3 d”于2020年7月30日就診延邊大學附屬醫院（本院）腫瘤科，經婦科會診后轉至婦科進行對癥治療。已婚，G2P2。1997年于外院行闌尾切除術。查體：腹部膨隆，全腹無明顯壓痛及反跳痛，無肌緊張，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陽性，腸鳴音4次/min。雙合診：外陰（-）；陰道暢、光；宮頸2 cm、光；三合診：于盆腔中部直腸前可觸及腫物，質中，約10 cm大小，活動受限。本院B超圖1示（2020年8月3日）：盆腔內可見幾處混合回聲，最大范圍約81 mm×63 mm，形態不規則，邊界不清，周邊可見膠凍狀液性暗區，盆腔最深處液性暗區深度為94 mm。2020年8月7日，腹水CA12-5：714.2 U/L↑，CEA：＞1040 ng/ml↑，CA19-9：＞1996 U/L↑。于2020年8月19日在全身麻醉下行剖腹探查術，術中先切除右側卵巢送冰凍切片示：卵巢黏液性腫瘤，傾向于惡性。決定行全子宮雙附件切除術、闌尾切除術、部分大網膜切除術（減瘤術）。術中見：腹腔內淡黃色膠凍狀腹水約4000 ml，大網膜呈餅狀增厚，呈塊狀，與盆腔壁層腹膜，子宮膀胱反折腹膜致密粘連，子宮雙附件被埋在盆腔直腸窩處，子宮萎縮略小，雙側附件呈菜花樣改變，大小5 cm×5 cm/7 cm×6 cm，其內含膠凍狀物，漿膜層與盆壁子宮后壁骶韌帶粘連，直腸窩處充滿病灶，直腸表面菜花樣病灶，兩側盆壁，腸系膜處菜花樣病灶，腸管、腸系膜、壁層腹膜均有病灶，盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結無腫大，大網膜增厚實性變，厚約7 cm，兩側自左到右無法辨認出橫結腸。術后病理如圖2所示：大量黏液間纖維組織增生，部分可見黏液柱狀細胞；卵巢及輸卵管表面可見大量黏液。免疫組化圖3所示：CK20（+）（圖3A），CK7（-），CEA（-），CDX-2（+）（圖3B），ER（-），PR（-），Ki-67（灶狀index 10%）。臨床明確診斷：（腹腔）腹膜假黏液瘤（輕度異型性），患者術后1個月復查發現病情復發，復發6個月時轉至外院繼續住院治療，行二次減瘤術及腹腔內熱化療，1年后隨診，患者未復發。

圖2 PMP的術后病理學表現（HE染色，20×）

圖3 PMP的術后組織學表現（SP，20×）

2 討論

PMP是一種具有獨特生物學行為的復雜疾病，大多是由卵巢黏液性囊腫、卵巢黏液性囊腺瘤或闌尾黏液囊腫破裂而成[5]。該病罕見，發病率在1/100萬～2/100萬[2]。PMP最早根據腫瘤細胞的惡性程度劃分為三種類型，分別是播散性腹膜黏液性腺瘤病（disseminated peritoneal adenomucinosis，DPAM）、腹膜黏液癌病（peritoneal mucinous carcinomatosis，PMCA）、中間類型（peritoneal mucinous carcinomatosis with intermediate features，PMCA-Ⅰ）。在《WHO（2019）消化系統腫瘤分類》中將PMP劃分為低級別PMP（low grade PMP，LG-PMP）、高級別PMP（high grade PMP，HG-PMP）兩類[1]。CT是診斷PMP的首選方式[6]，CEA、CA-125、CA-199的升高對PMP的診斷和預后有一定提示價值[7]。Pablo等[6]研究發現，術前血清CEA和CA-199的濃度與患者術后生存期密切相關，而且疾病復發時血清CEA和CA-199的濃度越高，二次減瘤術和腹腔溫熱灌注化療后患者生存期越短。由于PMP極易復發的特性，PMP患者術后也應每3個月進行一次體格檢查、腫瘤標志物及CT的檢查。復發的患者需要反復地進行治療，這也使得許多PMP的患者有嚴重的身體及心理的創傷，因此，如何避免PMP的復發也是目前國內外研究的重點。

現階段可用于PMP的治療方式主要包括以下幾種：CRS、HIPEC、EPIC以及黏液溶解劑法[8]。在臨床認可度最高的治療方案為Sugarbaker提出的CRS結合HIPEC[6]。想要通過傳統的手術方式將病灶完全清除是非常困難的，大約25%的PMP患者在行CRS和HIPEC治療后出現復發[7]，已行CRS手術治療的患者仍然要定期地復查腫瘤標志物及CT警惕PMP的復發[9]。CRS是最大限度地將肉眼可見的腫瘤細胞全部剔除，HIPEC是指通過調控化療藥物的濃度和灌注液的溫度，達到使瘤體局限并縮小的效果[10]，具有治療和預防疾病復發的雙重作用。因為腫瘤細胞與正常細胞相比，對于熱療更加敏感，熱療疊加化療的雙重效果能夠更好地遏制癌細胞的生長和擴散。HIPEC能夠讓腫瘤組織的溫度與其他組織之間形成熱度差，進而達到靶向作用的效果，不僅能夠提高藥物對腫瘤組織的活性，還能夠減少藥物的用量。在進行化療時主要選用絲裂霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、替吉奧、奧沙利鉑等[11-13]。5-氟尿嘧啶（5-fluorouraci，5-FU）聯合鉑類藥物是PMP化療的一線治療案，并且5-FU在PMP術后腹腔灌注治療中的價值已被證實。雷替曲塞（raltitrexed，RTX）是一種新型特異性胸腺合成酶抑制劑，與5-FU的作用機制類似，均作用于胸腺嘧啶合成酶，只是二者作用靶點不同。5-FU部位在胸腺嘧啶的葉酸結合部，RTX作用位于嘧啶部位。RTX因其自身的不良反應少、半衰期長，近些年來逐漸被應用到腹腔灌注治療腹膜轉移癌。腹腔灌注化療主要是依靠化療藥物與腫瘤細胞直接接觸來發揮作用，而5-FU則需要通過肝臟進行活化后才能發揮作用，且對比來看，當RTX被腫瘤細胞主動攝取后其代謝物的作用是更強的[14-16]。在理論上RTX比起5-FU更加適用于HIPEC，但是目前RTX用于腹腔灌注的經驗多集中在胃、結直腸腫瘤的術后輔助化療，缺少應用于PMP的相關研究報告[17]。

EPIC現階段多用于胃腸道腫瘤的術后的治療，應用較多的是氟尿嘧啶等藥物。是否使用EPIC除了取決于內生肌酐清除率、患者的年齡、腫瘤分級這些因素外，還需要手術過程中止血徹底，并用大量液體反復沖洗腹腔[17-19]。

有研究發現膠凍狀黏液是由95.5%水分、1.6%脂質、7.9%糖蛋白組成的[20]。黏蛋白-2（mucin-2，MUC-2）是導致PMP分泌物呈現高度凝膠化的主要原因之一[21]，故將MUC-2稱作PMP的特異性黏蛋白。近期研究發現在腹膜黏液腺蛋白病中和腹膜黏液性癌均有MUC-2的表達，這也證實了上述結論。近些年來，開發了一種由菠蘿蛋白酶和N-乙酰半胱氨酸組成的黏液溶解劑[8]，研究發現MAPK通路與MUC-2病理誘導有關[21]，這種黏液溶解劑可以在體外經過誘導抑制MUC-2的作用。但是由于PMP黏液中各項成分比例不同[8]，這種黏液溶解劑還未大規模推行到臨床使用。