新輔助免疫檢查點抑制劑聯合安羅替尼與安羅替尼單藥治療非小細胞肺癌的療效比較及對血清腫瘤標志物的影響

李派，朱君飛

臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）呼吸與危重癥醫學科，浙江臺州 318000

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國的患病率和死亡率均居榜首，且1/2 以上的肺癌患者初診時已處于晚期[1-2]。早期治療非小細胞肺癌主要以手術為主，對中晚期患者，姑息性化療為主要治療手段，其在接受化療時，5年生存率為6%左右，但對接受靶向治療或免疫治療的患者，5年生存率可升高至15%～50%[3-4]。目前，新輔助免疫檢查點抑制劑被相繼批準用于惡性腫瘤的診治，其中卡瑞麗珠單抗是一類抑制程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）的單克隆抗體，能有效延長患者的生存時間[5]。安羅替尼是一類小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，活性成分主要為鹽酸安羅替尼，為多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，通過緩解腫瘤細胞內的生長因子，有效抑制或延緩腫瘤細胞的轉移及擴散，效果明顯，但有一定的毒副作用[6-7]。本文分析相較于安羅替尼單藥治療，卡瑞麗珠單抗聯合安羅替尼治療非小細胞肺癌患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2020年4月在臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）住院治療的120 例非小細胞肺癌患者，根據隨機數字表法分為對照組和研究組，每組60 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）倫理委員會審批通過（倫理審理號：2023L-03-04），患者及家屬均知情同意。

納入標準：①符合《中國非小細胞肺癌放射治療臨床指南（2020 版）》[8]非小細胞肺癌的診斷要求；②經影像學、臨床病理檢查確認為非小細胞肺癌；③存在可檢測病變；④臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑤預計生存時間≥6 個月；⑦行基因檢測存在靶點，且既往接受過2 種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌；⑧伴有鱗癌癥狀者。

排除標準：①伴活動性結核及其他類型的嚴重感染者；②對本次研究藥物過敏者；③哺乳期或妊娠期的女性；④伴嚴重肝腎功能不全者；⑤伴血小板或凝血功能異常者。

1.2 方法

兩組患者均給予常規GP 化療方案：吉西他濱（批準文號：國藥準字H20093403，生產單位：南京正大天晴制藥有限公司，規格：1g/m2）+順鉑（批準文號：國藥準字H20043888，生產單位：云南生物谷藥業股份有限公司，規格：0.01g/瓶），入院第1 天及第8 天將1g/m2吉西他濱添加至500ml 生理鹽水內行靜脈滴注；入院第1 天75mg/m2順鉑加至生理鹽水500ml 內行靜脈滴注。對照組患者在常規GP方案的基礎上給予安羅替尼（批準文號：國藥準字H20180004，生產單位：正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：12mg/粒）治療，口服，12mg/次，1次/d，若出現藥物不耐受則調整劑量。研究組患者在對照組的基礎上聯合使用卡瑞麗珠單抗（批準文號：國藥準字S20190027，生產單位：蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，規格：200mg/瓶）治療，靜脈滴注0.5～1.0h，每次劑量200mg，每3 周注射1 次。兩組患者均以1 個月為1 個治療周期，共治療4 個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 凝血功能指標檢測 樣本采集：收集兩組患者入院前、入院后次日07：30空腹狀況下靜脈血6ml，離心機處理（轉速3000 轉/min，離心半徑5cm，離心15min），分離上清液后置于–25℃冰箱內存儲、備用。采用全自動血常規分析儀（生產單位：武漢瑞斯百康科技有限公司，型號：BS-280）檢測兩組患者治療 1 個月后的活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、凝血酶時間（thrombin time，TT）表達水平，檢測步驟按試劑盒（生產單位：北京普非生物科技有限公司，貨號：PH0013）說明書進行。

1.3.2 腫瘤相關標志物水平檢測 于治療前及治療1 個月后用離心后的上清液通過免疫發光法檢測兩組患者的細胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）的表達情況，檢測均由專科醫師按試劑盒（生產單位：武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，貨號：E-EL-H6047、E-EL-H2077c、E-EL-H0636c）說明書進行。

1.3.3 免疫功能表達變化檢測 應用流式細胞儀（生產單位：德國Partec 公司，型號：CyFlow Cube6）檢測兩組患者治療1 個月后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達水平，檢測步驟均按試劑盒（生產單位：上海百英生物科技有限公司、廈門逸漠生物科技有限公司，貨號：B6762、B554401、IMP-H175）說明書進行，并對兩組患者進行隨訪檢測。

1.3.4 安全性評價 采取常規方法觀察兩組患者治療前1d 至出院當日不良癥狀發生情況，如肝腎損傷、腹瀉、嘔吐惡心、黏膜炎、骨髓抑制等。

1.3.5 隨訪 治療完成后，進行為期3年的調查隨訪（門診、家訪、電話、微信等形式），失訪原因主要為搬移外地、死亡或無法聯系等。按要求填寫隨訪登記表，前兩年隨訪頻率為1 次/3 個月，最后一年為1 次/6 個月，觀察兩組患者的凝血功能、血清腫瘤標志物水平及不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行分析處理，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用2檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床資料及治療1 個月后凝血功能相關指標比較

兩組患者的臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。治療1 個月后，研究組患者的APTT、VEGF、TT 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表1 兩組患者的臨床資料比較

表2 兩組患者治療1 個月后凝血功能相關指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療1 個月后凝血功能相關指標的比較（±s）

組別 APTT（s） VEGF（mg/L） TT（s）對照組（n=60）36.88±2.97 167.58±22.61 16.42±2.44研究組（n=60）33.51±2.28 142.39±21.25 13.46±2.05 t 6.972 6.288 7.195 P 0.001 0.001 0.001

2.2 兩組患者治療前后的血清腫瘤標志物水平及免疫功能的比較

兩組患者治療前的血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療1 個月后兩組患者的CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均下降，且研究組患者低于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。兩組患者治療前的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療1 個月后兩組患者的CD8+水平均下降，且研究組患者低于對照組患者；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表達均升高，且研究組患者高于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

組別 CEA（ng/ml） CYFRA21-1（ng/ml） CA125（U/ml）治療前 治療1 個月后 治療前 治療1 個月后 治療前 治療1 個月后對照組（n=60） 35.81±6.42 16.25±4.34 8.75±2.47 5.86±1.75 57.45±7.39 36.80±6.86研究組（n=60） 35.70±6.34 9.39±2.07 8.60±2.41 2.54±1.04 57.31±7.26 28.55±4.24 t 0.094 11.050 0.337 12.630 0.105 7.924 P 0.925 0.001 0.737 0.001 0.917 0.001

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較（±s）

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較（±s）

組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療1 個月后 治療前 治療1 個月后治療前 治療1 個月后治療前 治療1 個月后對照組（n=60） 56.49±4.58 61.23±5.72 26.51±3.2534.62±3.51 25.47±2.62 20.74±2.07 1.19±0.37 1.61±0.72研究組（n=60） 56.72±4.79 68.11±6.15 26.73±3.6639.76±4.25 25.19±2.22 17.83±1.56 1.24±0.45 2.89±1.13 t 0.269 5.423 0.348 7.223 0.632 8.696 0.665 7.447 P 0.789 0.001 0.728 0.001 0.529 0.001 0.507 0.001

2.3 兩組患者的生存率及不良反應發生情況比較

采用生存曲線對兩組患者的生存狀況進行比較，結果顯示，研究組患者的生存率高于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05），見圖1。兩組患者的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

圖1 兩組患者的生存曲線

表5 兩組患者的不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

非小細胞肺癌患者應用以鉑類為主的傳統藥物治療，可能造成嚴重的骨髓毒性與消化道反應，使其在患者中的應用受到限制。臨床顯示，采用免疫抑制劑、小分子靶向抗血管藥物等治療的患者比例逐漸上升；提高患者的耐受性，在某種程度上可降低治療風險[9-11]。

安羅替尼是小分子、多靶點的抗癌藥物，能有效抑制體內的VEGF 活性及下游的信號通路，減緩管腔的形成、內皮細胞的遷移，進而抑制腫瘤的生長，與其他類型的酪氨酸激酶抑制劑比較，其活性抑制與選擇性較突出[12-13]。卡瑞麗珠單抗是一類選擇性的單克隆抗體，可用于表達活化的巨噬細胞表面的程序性死亡配體-2（programmed death ligand 2，PD-L2）及多種免疫細胞表面的程序性死亡配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）間的相互作用，從而建立機體免疫能力檢測與消滅腫瘤細胞的功能，最終發揮抑制腫瘤細胞的作用[14]。本研究發現，卡瑞麗珠單抗聯合安羅替尼可有效改善非小細胞肺癌患者的癥狀，調節患者凝血功能及肺功能，改善免疫功能。有研究表明，非小細胞肺癌患者在確診時大部分已進入中晚期，手術治療效果差，采用免疫抑制劑、小分子靶向抗血管藥物等治療，在一定程度上可緩解癥狀[15-16]。

APTT、VEGF 和TT 下降可有效調節患者的凝血功能，減輕不良反應，改善患者的預后。有研究顯示，CEA、CA125 在輔助診斷肺腺癌患者中有較高的敏感度[17-18]；CYFRA21-1 屬于較新的表達上皮細胞特異性的一類細胞骨架蛋白，在腺癌、鱗癌患者中有較高的含量，腫瘤壞死后經細胞溶解釋放進入血液，臨床主要用于監測鱗癌患者。T 淋巴細胞表達水平是評估非小細胞肺癌患者免疫功能及預后的主要指標，CD3+、CD4+屬于輔助性T 淋巴細胞，可促使效應細胞發揮抑制腫瘤的作用；CD8+屬于抑制性細胞，表達上升可嚴重損傷細胞免疫[19-20]。本研究發現，卡瑞麗珠單抗聯合安羅替尼治療可降低非小細胞肺癌患者的不良反應發生率，改善患者的凝血功能，調節其免疫功能及CEA、CYFRA21-1、CA125 表達，與相關研究結果一致[21-22]。

綜上所述，非小細胞肺癌患者采用新輔助免疫檢查點抑制劑卡瑞麗珠單抗聯合安羅替尼治療，可顯著改善治療效果，調節機體的免疫功能。但本研究的樣本量較小，可能存在一定的偏倚及局限性，后續還需進一步研究分析。