2型糖尿病合并代謝相關脂肪性肝病的研究進展

吳姝霖 南曉利 徐 楊 王小允 譚麗艷

1.佳木斯大學附屬第一醫院內分泌科，黑龍江佳木斯 154000；

2.佳木斯大學附屬口腔醫院病理科，黑龍江佳木斯 154000

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以慢性炎癥為特征的代謝性相關疾病，導致小血管和大血管病變以及功能障礙[1]。有研究表明，糖尿病已經成為全球最嚴重和最常見的慢性疾病之一，導致許多其他相關并發癥，危及生命。據國際糖尿病聯合會預計[2]，到2045 年T2DM 患者將達到7.832 億。其中約1/4 的成年人、半數以上T2DM 患者以及幾乎所有肥胖患者均患有代謝相關脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD）[3]。在2020 年的國際專家共識中提出了“MAFLD”取代之前的非酒精性脂肪性肝病，同時定義了其診斷標準，MAFLD 與飲酒量無關，在肝臟組織學、影像學、血液生物標志物證據中存在肝臟脂肪變，并且滿足以下三個條件之一：超重/肥胖、T2DM、代謝功能障礙[4]，其病理特征包括肝臟脂肪變性、肝細胞損傷及炎性反應等。MAFLD 發病率越來越高，與不良的生活方式和體育鍛煉的減少有關，而肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥等多種代謝相關性疾病也與之密切相關[5]。

1 T2DM合并MAFLD發病機制

肝臟是機體代謝的主要臟器。在正常情況下，機體內代謝處于一個動態平衡的狀態，但當機體代謝異常時，會導致T2DM 并發MAFLD。與此同時，機體的代謝是相互影響并非獨立存在的狀態。T2DM 會導致MAFLD 的發生以及發展，另一方面，MAFLD 也將會增加T2DM 及其他并發癥的發生。故T2DM 和MAFLD 都是一種非常復雜的全身性疾病，其特征是脂毒性、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、炎癥與氧化應激和腸道生態失調[6]。

1.1 脂毒性

三酰甘油在肝細胞中的積聚導致肝臟脂肪變性，發生細胞凋亡、壞死、炎癥和氧化應激。研究表明，外周IR 可能導致肝脂肪變性。脂肪組織IR 和內分泌過度活躍，可能是MAFLD 代謝譜的顯著特征。當血清三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高以及高密度脂蛋白膽固醇水平降低時，可能促進MAFLD 的發展，而MAFLD 患者出現脂蛋白a 的降低可能提示肝纖維化[7]。所以控制MAFLD 最主要的途徑是使肝臟內脂質減少。同時早期消除脂質物質對胰島細胞的毒性，從而早期緩解胰島素抵抗和保護胰島β 細胞，還可以預防糖尿病大血管病變。

1.2 IR

目前，IR 在T2DM 合并MAFLD 的患者中起著非常關鍵性作用。IR 被定義為“機體需要比正常量胰島素還多的量才可以滿足正常的反應”。在原有IR 的基礎上，發現了高胰島素血癥和胰島素受體[8-9]，胰島素與細胞表面的胰島素受體（由兩條α鏈和兩條β 鏈組成的四聚體）結合產生作用，當與α 鏈結合時，它會激活信號級聯反應，隨后促進葡萄糖轉運（葡萄糖內流），糖原合成，脂肪生成以及細胞增殖，分化和存活。另一方面，胰島素受體β鏈的自磷酸化，激活胰島素受體底物，從而觸發胰島素信號傳導的三個主要步驟：①PI3K-AKT 通路（主要負責通過葡萄糖轉運蛋白4 型囊泡易位到質膜的代謝胰島素作用，進而允許肌肉細胞和脂肪細胞攝取葡萄糖）；②TSC1/2-mTOR 途徑[在蛋白質合成中起著關鍵作用，因為哺乳動物西羅莫司靶標是多種合成代謝和分解代謝過程的中央控制器，包括RNA 翻譯、核糖體生物發生和自噬，不僅響應生長因子和激素（如胰島素），還響應營養、能量和應激信號]；③RAS-MAPK 途徑（通過細胞外信號調節激酶1/2 復合物促進細胞存活、分裂和運動，一旦磷酸化，就會易位到細胞核中，激活許多轉錄因子，從而構成細胞質和核事件之間的重要聯系）[10-11]。綜上，盡管對胰島素信號傳導和代謝中的分子途徑有很多的了解，但對于IR 的病因仍然存在許多研究空間。

1.3 炎癥與氧化應激

氧化應激是氧化劑和抗氧化劑之間的平衡被破壞，與T2DM 和MAFLD 都密切相關[12]。活性氧的量可以促進生理氧化還原信號傳導和細胞對應激的反應，從而保持機體的平衡狀態。當脂質過量時脂肪儲存，脂質過氧化異常，促炎細胞因子釋放高活性氧和活性氮，使肝細胞受到氧化應激的細胞毒性影響，導致細胞發生炎癥，乃至凋亡。并且增加的活性氧輸出和氧化應激也是胰島素抵抗的潛在機制。高水平的活性氧可以促進抗氧化基因的轉錄，可能在脂肪變性和脂肪性肝炎發展過程中防止肝損傷方面發揮作用。

目前研究發現，核因子E2 相關因子2 的激活可以直接影響線粒體脂肪酸氧化的效率，從而緩解肝脂肪變性。雖在MAFLD 中的作用尚未完全明確，但核因子E2 相關因子2 已被提議作為MAFLD 的潛在治療靶點[13]。

1.4 腸道生態失調

腸道微生物組改變和飲食習慣是誘導T2DM和MAFLD 的另一種機制。腸道微生物群是體內的“隱形器官”，也是宿主代謝和免疫調節的關鍵參與者。腸道微生物群通過產生短鏈脂肪酸、次級膽汁酸和膽堿衍生物調節宿主代謝。然而數據顯示，腸道生態失調可增強細菌的產生，從而調節庫普弗細胞炎癥激活，促進短鏈脂肪酸的產生，改變膽汁酸的肝腸循環，可能導致炎癥，以及肝脂肪變性。研究表明，在MAFLD 患者中腸道微生物群特征的改變，會導致慢性肝病的發生率升高。例如，移植高脂肪飲食（high fat diet，HFD）小鼠腸道微生物組的無菌C57BL/6J 小鼠比這些來自正常小鼠的移植細菌表現出更高的脂肪變性[14]。

2 藥物治療

現美國糖尿病協會批準針對T2DM 血清葡萄糖和糖化血紅蛋白控制的藥物目前有7 種，這些藥物包括二甲雙胍、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）受體激動劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑、二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP4i）等[15]。

2.1 二甲雙胍和噻唑烷二酮類

二甲雙胍是目前治療T2DM 的一線治療用藥，該類藥物通過PKCι/λ磷酸化了絲氨酸436 處的轉錄輔肌動蛋白CREB 結合蛋白調節肝臟葡萄糖生成[16]。雖二甲雙胍單藥治療MAFLD 患者后，血清炎癥標志物處于平均正常水平[17]。但目前研究發現二甲雙胍并不能改善MAFLD 患者的肝臟組織學特征[18-19]。噻唑烷二酮類屬于胰島素增敏劑，提高全身胰島素敏感性，調節糖脂代謝。研究顯示，使用噻唑烷二酮類治療6 個月的MAFLD 患者胰島素抵抗有所減輕，肝脂肪變性得到逆轉，細胞因子介導的全身炎癥得到改善[20]。噻唑烷二酮類藥物增加血漿脂聯素水平[14]，激活AMP 活化的蛋白激酶，刺激脂肪酸氧化，抑制肝脂肪酸合成，從而延緩并發癥的產生[21]。

2.2 GLP-1受體激動劑

GLP-1 是一種刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌的激素，同時，它還會抑制食欲并延遲胃排空[22]。GLP-1 受體激動劑利拉魯肽被證實能提高肝酶水平，降低肝臟脂肪含量，對非酒精性脂肪性肝炎組織消退有好處[23]。最新研究表明，GLP-1 和腸抑胃肽雙重受體激動劑替西帕肽對減肥有明顯的促進作用[24]。GLP-1 受體激動劑將信號傳遞給中樞神經系統從而使患者對食物的誘惑不敏感，增加飽腹感，從而減少熱量攝入，但與MAFLD 的治療證實了腸促胰島素信號傳導有許多其他作用。GLP-1 受體激動劑在T2DM 治療中，通過加強胰島素分泌和下調TXNIP 表達從而發揮控制葡萄糖、保護β 細胞和抗炎的特性[25]。

2.3 SGLT-2抑制劑

SGLT-2 抑制劑，如達格列凈等，是批準用于治療T2DM 的口服降糖藥物。SGLT-2 抑制劑的作用機制為通過腎臟尿液排出血液中的葡萄糖，從而改善血糖并發揮其他有益作用，如減輕體重和降低血壓。最近研究表明，恩格列凈和達格列凈降低肝臟脂肪含量[26]。最新的數據表明SGLT-2 抑制劑除了降血糖和體重之外，還能夠降低肝內脂肪含量，并改善T2DM 患者的MAFLD 生物標志物，特別是血清肝酶，可能還能降低低度炎癥和氧化應激反應[27]。

2.4 DPP4i

DPP4i 是近些年治療T2DM 的新型口服降糖藥物[28]。目前研究顯示DPP4i 可以通過減少IR、緩解氧化應激和炎癥級聯反應來明顯改善T2DM肝纖維化大鼠的胰島素敏感性和脂質譜，從而降低T2DM 患者肝臟纖維化。但DPP4i 在治療T2DM 合并MAFLD 方面仍需更多可靠的證據。

3 展望

現今，T2DM 和MAFLD 已成為全世界的主要問題之一，其在世界范圍內的高發病率與生活方式的改變、肥胖和T2DM 等代謝問題的發生率上升高度相關。然而對于T2DM 和MAFLD 來說，人們往往輕視疾病的發生發展，直到病情嚴重造成不可逆性損害才去治療。目前，在臨床中并沒有治療T2DM合并MAFLD 的針對性藥物。所以未來的研究可以針對T2DM 及MAFLD 靶點研究相關特效藥物，同時進行飲食干預、運動和藥物的聯合治療，這或許會為臨床提供新的診療思路與研究方向。