藥品生產車間凈化空調系統氣鎖室設計探討

文/劉向云

藥品生產車間凈化空調系統涉及到不同的空調系統和不同的功能間，為了防止不同功能間之間的污染、交叉污染的發生，往往需要設置氣鎖室來降低污染發生的程度——本文在GMP 實施指南的基礎上，結合近幾年先進療法藥物（Advanced therapy medicinal products，簡稱“ATMP”）經過多年的研發進入到生產階段的情況，更進一步地探討不同氣鎖室設計在不同場合的應用，并提出氣鎖室全排風設計的理念，供讀者們探討。

如今，有越來越多的藥物進入產業化來解決未滿足的臨床需求，如高活性藥物、基因治療藥物、細胞治療藥物、核酸藥物等。大量的藥物在產業化進程中都需要在受控的潔凈車間里面通過相應工序的功能間以注冊批準的制藥工藝流程被生產出來，而在關鍵的生產功能間，為了防止不同功能間之間的氣流在開門過程中相互交叉造成污染，一般會采用壓差梯度和氣鎖室；氣鎖室一般設在潔凈室的出入口，是用以阻隔外界或鄰室氣流和進行壓差控制所設置的緩沖間。

《藥品GMP 指南 廠房設施與設備》（2023 年版）中提到了正壓氣鎖、負壓氣鎖、梯度氣鎖三種方式（如圖1 所示，見P33），氣鎖室可以保持兩個區域之間的壓降，提供一個進出凈化功能間的場地[1]。歐盟GMP 附錄1《無菌藥品生產》中將更衣室稱為氣鎖室，兩個或兩個以上串接式氣鎖室可用于“工作服分段著裝”[2]。氣鎖室采用小容量設計，其風量能具備較高的換氣率，從而能從較高的微粒水平迅速恢復正常；因此可將某扇門打開時帶入清潔空間的污染降到較低水平。該原理已經在歐盟GMP 附錄1《無菌藥品生產》中給出了例證：“更衣室的最后一段應保持在靜態，并應具備與其所導向區域相同的等級?！盵2]也就是說，在通往較清潔的潔凈室的門被打開時，從氣鎖室輸入的空氣污染不得對該潔凈室的空氣污染水平造成影響，氣鎖室提供進出物料和設備消毒/清潔場所[物料或設備進出通道，又稱物料氣鎖室（MAL）]。氣鎖室作為正壓或者負壓緩沖區使用，用于特殊工藝（通常指口服制劑或者有害物料）的污染物出入控制。

圖1 三種氣鎖室

但是經空氣動力學及CFD氣流模擬分析可以得知，在開關門階段，氣鎖連接的功能間會發生氣流交叉和相對壓差梯度丟失的現象，而不同房間之間發生氣流交叉即有污染的風險。在多空調分區的車間中，該氣鎖室分屬于哪個空調系統？該氣鎖室進入的功能間是相對污染還是相對潔凈？這些問題在工程設計和施工中都是很有挑戰性的，特別是對于高活性藥物、基因治療藥物、細胞治療藥物、核酸藥物等新型藥物的工程來說，與傳統藥品劑型的工程相比，它們在空調系統控制方面有一些區別。

我國《藥品生產質量管理規范》要求：“生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。”[3]

《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》中提到：“直接用于細胞產品生產的基因修飾病毒載體應與細胞產品、其他載體或生物材料相隔離，分別在各自獨立的生產區域進行生產，并配備獨立的空調凈化系統?！盵4]

從上述已頒布的相關規范和指南來看，絕大多數藥品的生產車間都應是由多個空調系統和不同的功能間組成的，在一些關鍵功能間與潔凈走道的連通區域會通過設置氣鎖緩沖間來有效地減少房間之間的污染和交叉污染。特別是無菌藥品，其生產車間均為凈化車間，藥品生產按不同的工藝流程在不同的功能間實現，不同的生產功能間往往存在不同的污染程度或含有不同的成分。為了防止不同功能間之間產生污染和交叉污染的問題發生，《藥品GMP 指南 廠房設施與設備》的“空調凈化系統”中提到了正壓氣鎖即讓氣鎖房間送風壓力大于相鄰近房間的壓力，以此來隔斷兩個相鄰近房間的氣流；負壓氣鎖即讓氣鎖室送風壓力小于兩個相鄰房間的壓力，以此來防止兩個相鄰近房間的氣流串通；梯度氣鎖即將相鄰近房間的氣壓順次設置為高壓、氣鎖室中壓、低壓，以此實現空氣單向流來防止潔凈氣流的交叉污染。但以上這三種方式均不能有效地解決在氣鎖室開門過程中，由于功能間相對于氣鎖室沒有壓力梯度，交叉混合后的空氣通過回風系統然后再次進入到空調系統送風到功能間的問題。而且隨著制藥工業技術的發展，細胞治療藥物、基因治療藥物、病毒疫苗藥物、高活性藥物等新興治療方案的誕生，許多的生物藥物和高活性藥物在生產過程中都涉及到病毒去除、滅活、密閉性活性物料操作等，不同功能間相對獨立的空調系統潔凈空氣中往往含有在下道工序中不能含有或不能暴露的成分，解決這一問題的需求就變得更為迫切。筆者認為，如將氣鎖室的空氣經過兩道互為連鎖的密閉閥、防火切斷閥、過濾網、排風機排出室外，便能有效地解決氣鎖室回風回到相臨近的空調系統，進而產生污染的風險；氣鎖室采用全排風設計后，將氣鎖室的送風歸屬到相對潔凈的空調系統分區，這樣該氣鎖室便可以始終處于潔凈的狀態而不會形成氣流的污染和交叉污染，而且小房間的排風也能節省空調系統的能耗。

如圖2 所示，將該氣鎖室的空氣作全排風設計，避免了氣鎖室兩端相鄰房間發生空氣交叉污染，解決了不同功能間空氣交叉時潔凈氣流混合的問題。在將交叉混合污染的空氣全排至室外的基礎上，同時在排風管道上加裝兩個為互為聯鎖的密閉閥，通過自動控制，在系統開關時，可以有效地避免外界不合格的空氣進入室內，如圖3 所示（見P34）。

圖2 氣鎖室采用全排風設計[5,6]

圖3 氣鎖間全排風設計流程圖

該方案的具體實現技術路線與要點如下：

（1）整個空調系統及不同系統之間采用“定送變回”的方案，以調式確定的固定風量閥來保證房間送風量和有效的潔凈換氣次數，以變風量的方式在線保證空調系統各房間的壓差梯度。

（2）在空調系統及各專業方案設計中，在需要氣鎖室的房間設置全排風管路，并將氣鎖室的送風歸屬于較為潔凈的空調系統，將該歸屬的空調系統的風量適當增加使其等于排風量，以抵消氣鎖室排風所排掉的風量。

（3）在兩個互為聯鎖的密閉閥安裝氣鎖室的全排風管路上，通過自控系統，在開機打開空調系統時優先打開遠離潔凈區端的密閉閥，待建立起空調壓差梯度后再打開近潔凈區端的密閉閥；在關機關閉空調系統時，優先關閉近潔凈區端的密閉閥，待系統全面停機后再關閉遠潔凈區端的密閉閥，從而有效地防止外界未經過凈化的空氣進入潔凈室內，同時在排風機前端安裝過濾器可有效防止蚊蟲等進入管道內。通過可程式化的門互鎖裝置，根據系統驗證所獲得的自凈數據設定前后門的互鎖時間，可以較好地避免關鍵操作功能間與潔凈走道之間的污染和交叉污染，更有利于潔凈環境的控制和廠房設施對產品質量保證能力的提升。

（4）本方案僅排放氣鎖室的送風量，風量小，有效地節省了空調能量的散失。

潔凈區及氣鎖室環境監測性能確認[7]

完成全排風設計與技術實現策略亦即完成了設計確認，至于是否能達到實際的效果，則可以在安裝確認及性能確認中進一步檢驗。下文將重點討論一下潔凈區及氣鎖室環境監測性能的確認，以驗證該設計方案與施工效果是否能夠滿足相關標準要求，相關的參數是否達到設計標準要求，是否具有持續的質量保證能力。性能確認按照驗證指南的要求施行，關鍵內容如下：

（1）空調系統在性能確認過程中應保持不間斷的運行，不得隨意變換運行模式。測試之前系統應完成清潔消毒，且系統按正常的生產運行模式運行。

（2）靜態測試主要目的為確定潔凈區的潔凈級別，在靜態潔凈級別符合標準時才有進行動態測試的意義，故先進行靜態測試。靜態測試至少在清潔消毒完成后開始，并應進行3 次靜態懸浮粒子、微生物檢測。

（3）動態測試在靜態測試結果合格后開始。過程中各房間人數在最大允許人數范圍以內，人員一般行為符合潔凈區人員操作SOP 中的規定，模擬的活動盡可能還原正常狀態，連續進行3 次動態懸浮粒子、微生物檢測，每天1 次。

具體來說，動態與靜態測試的內容應包括懸浮粒子、沉降菌、浮游菌及表面微生物，其測試方法及標準可見表1-表5[8,9]。

表1 空調系統性能確認的主要內容與周期

表2 懸浮粒子確認的方法及標準

表3 沉降菌確認的方法及標準

表4 浮游菌確認的方法及標準

表5 表面微生物確認的方法及標準

再者，還應進行氣流流型確認。氣流方向和氣流均勻性要與設計要求和性能要求相符，若有特別要求，還要與氣流的空間和時間特性相符。具體要求包括：高效過濾器下方煙霧氣流順暢向下，無逆流；回風口處煙霧氣流流向回風口，無逆流；通道處煙霧氣流流向符合相鄰房間氣流設計要求，無逆流等。氣流方向檢測和顯形檢查的方法有示蹤線法、示蹤劑法、采用圖像處理技術的氣流顯形檢查、借助速度分布測量的氣流顯形檢查等。

此外，還應進行自凈時間確認，主要確認內容及要求如下：

（1）自凈時間確認項目是測試空調系統清除空氣懸浮粒子以及污染物的能力的項目之一。自凈能力與受控區內循環風比例、送風與回風的幾何位置、熱條件和空氣分布特性等因素息息相關。

（2）自凈檢測通常只適用于非單向流潔凈室，一般以大氣塵或氣溶膠發生器等人工塵源為污染物，把房間內的懸浮粒子數（以粒徑＞0.5μm 粒子為準）增加到該潔凈級別下靜態懸浮粒子數的100 倍，然后記錄經空調系統凈化的過程，房間內懸浮粒子數衰減的趨勢，自100 倍懸浮粒子數降至合格數據的時間段就是測試的自凈時間。

（3）測試方法：記錄顆粒濃度最為接近潔凈區潔凈級別要求的初始濃度的時間，作為起始時間t0；記錄顆粒濃度最為接近且小于預期潔凈級別的顆粒濃度的時間，作為結束時間t1，測試的自凈時間即為t1－t0。

（4）通過自凈驗證可知，生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15～20 min 自凈后（參考值），潔凈區的懸浮粒子應當達到“靜態”標準。

趨勢管理與展望

空調系統通過性能確認后，應出具性能確認報告，總結判斷確認過程是否符合相關標準要求，是否通過性能確認；同時按確認報告相關內容，評估是否要完善升級標準操作規程，并按已簽批的操作規程在未來一年內對空調系統進行日常監控；對運行監控數據及生產相關OOS（結果超標）、OOT（結果超常）情況進行階段性回顧分析；以動態評估設計的合理性及對潔凈環境的保證能力，考察不同季節空調系統的性能指標，確定監測頻次、警戒限和行動限值。特別是對于有條件進行已運行車間和新建車間數據、運行情況對比的項目，可以重點關注日常環境監測結果的交叉對比，進一步地摸索和探討新劑型車間設計的方案，探討如何從空調系統設施方面出發控制環境的潔凈度，保證項目的成率。

新的藥物和未滿足的臨床需求永遠都是為人類健康服務的，制藥界同仁們應通過不斷的探索和總結，推動醫藥工程設計與實踐的發展，與時俱進地隨著制藥工業進步，以更加良好的生產設施不斷生產出高質量的藥品。