卒中后抑郁的發病機制及危險因素的研究進展

汪海潮， 毛森林， 王澎偉綜述， 李 峰審校

腦卒中被列為第三大致命疾病，在世界范圍內普遍存在，是一種致殘率和致死率極高的疾病，其社會經濟負擔高于心血管疾病和癌癥，且在全球范圍內，腦卒中依然是死亡和殘疾的第二大原因［1］。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后最常見和最嚴重的神經精神并發癥［2］。PSD 是指發生于卒中后，表現除卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀，目前診斷標準尚不明確［3］。卒中后抑郁是一個慢性過程，會導致多種不良結果，包括殘疾加重、發病率和死亡率增高等。卒中后抑郁患者與非抑郁的卒中患者相比，在卒中后的第一年里會出現更嚴重的功能障礙、更長的住院時間、更差的康復結果、更低的生活質量以及更高的死亡率等［4］。一項卒中后幸存者的分析結果顯示卒中和抑郁之間存在正相關［5］。伊朗的一項研究結果顯示，近一半的伊朗卒中患者患有卒中后抑郁。抑郁情緒導致治療依從性降低，最終使患者病情惡化［6］。 因此，了解卒中后抑郁的發病機制，找出卒中后抑郁的危險因素，對卒中后抑郁的治療十分重要。

1 卒中后抑郁的發病機制

卒中后抑郁背后的病理生理過程是復雜多樣的，卒中后抑郁的發生是由心理、生物等多重因素共同決定的，目前仍無法用單一的病理生理機制來解釋其發病過程。目前具有說服力的卒中后抑郁的發病機制包括：神經遞質機制、免疫機制、內分泌機制、神經營養機制［7］等。多種發病機制共同作用，參與其發病過程。

1.1 神經遞質機制 大腦部分區域及回路調節情緒和執行功能，這些相互關聯的“邊緣”區域內的功能失調會導致抑郁行為的發生［8］。目前關于卒中后抑郁與神經遞質的關系主要有兩種理論，一種是單胺能機制；另一種是谷氨酸介導的興奮性毒性機制。單胺能機制認為抑郁癥與低水平的單胺類遞質有關，尤其是5-HT、去甲腎上腺素及多巴胺，缺血性病變可能會中斷從腦干到大腦皮質的含生物胺的軸突，導致額葉和顳葉邊緣結構以及基底神經節中5-HT和去甲腎上腺素的產生減少［9］。多巴胺能夠支配邊緣系統、前額皮質和參與情緒調節的相關結構，其改變可能導致快感缺乏，并介導抑郁癥和其他情緒障礙中出現的許多突出的行為異常［10］。谷氨酸是一種興奮性神經遞質，急性卒中后，腦脊液和血漿中的谷氨酸水平都會升高。研究表明，卒中后抑郁癥患者腦脊液中谷氨酸濃度明顯高于健康對照組［11］。腦卒中影響神經遞質釋放，從而導致卒中后抑郁的發生。

1.2 免疫機制 免疫及炎癥機制在缺血性損傷中起著至關重要的作用，促炎因子和抗炎因子之間的不平衡會導致神經系統結局惡化［12］。免疫系統和卒中后抑郁是中樞和外周之間的雙向交流，傳入通路通過細胞因子、感覺纖維和迷走神經連接到大腦，傳出通路通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感神經和副交感神經系統調節外周免疫反應［13］。現有大量的實驗和臨床證據表明，細胞因子是先天免疫和適應性免疫的體液介質，也是情緒的重要調節因子。炎癥和氧化應激的組合在卒中后抑郁的病理生理學中起著至關重要的作用［14］。Su 等人通過評估缺血性卒中患者1 年內的細胞因子變化，發現PSD 患者的細胞因子顯著增加，證實了PSD 與炎癥相關的假設，并且導致細胞因子水平變化的免疫失調可能與PSD 的病因有關［15］。最近發表的研究表明，白細胞介素-6（IL-6）的血清濃度升高與PSD 軀體癥狀的嚴重程度呈正相關［16］。

中樞神經系統內的細胞因子受體被外周和中樞合成的細胞因子激活［17］。細胞因子通過血腦屏障的滲漏作用等3 種途徑進入大腦。與大腦內皮上表達的細胞因子特異性轉運分子結合；激活迷走神經傳入纖維，將細胞因子信號傳遞到特定的部位，如孤束核，然后作為中轉站傳遞到其他腦核，包括下丘腦中的室旁核等處［18］。細胞因子誘導的行為變化與大腦中對情緒調節至關重要的區域包括邊緣系統（杏仁核、海馬體和伏隔核）的血清素、去甲腎上腺素和多巴胺代謝的改變有關。血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的神經遞質功能的改變會誘發抑郁的發生［19］。除了影響神經遞質代謝外，炎癥細胞因子對下丘腦和杏仁核中的下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamuspituitary-adrenal，HPA）軸激素以及CRH （mRNA 和蛋白質）具有刺激作用［20］。這些作用在很大程度上是由HPA 軸組織中豐富的細胞因子網絡及其受體介導的，這些細胞因子網絡促進細胞因子信號的整合，進而導致HPA 軸進一步失調。同時，大腦缺血后釋放的促炎細胞因子（IL-1β、IL-6和IL-18）和腫瘤壞死因子-α 的增加，導致了吲哚胺2，3-雙加氧酶的激活，該酶將色氨酸代謝為犬尿氨酸，從而消耗邊緣區（如腹側額葉皮質、極顳葉皮質和基底神經節）的血清素，并促使卒中后抑郁的發生［21，22］。

1.3 內分泌機制 HPA 軸是主要的神經內分泌應激反應系統，涉及調節情緒、免疫和代謝等活動。前額葉皮質的抑制和杏仁核的激活刺激了自主神經交感軸和HPA 軸，自主神經交感軸的反應最快，并通過腎上腺分泌腎上腺素起作用［23］；HPA軸在腎上腺素分泌增多后數分鐘被激活，由下丘腦視旁核分泌促腎上腺皮質激素釋放激素，刺激垂體合成和釋放促腎上腺皮質激素（drenocorticotropic hormone，ACTH）。促腎上腺皮質激素進一步刺激糖皮質激素皮質醇的合成和釋放［24］。動物研究表明，小鼠在糖皮質激素受體表達降低時會導致抑郁樣行為，而在大腦糖皮質激素受體表達增加的小鼠中，提供了對抗壓力的保護作用［25］。

1.4 神經營養機制 神經營養機制是近些年提出的與卒中后抑郁相關的另一種理論。神經營養因子是大腦中一類重要的信號分子，負責軸突靶向、神經元生長、發育過程中突觸的成熟和突觸可塑性［26］。腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）對于腦卒中后的恢復和神經康復十分重要［27］。一項研究表明，通過觀察卒中后抑郁患者血清中BDNF 的變化，卒中后抑郁患者較未發生卒中后抑郁的患者血清中的BDNF 濃度明顯下降，BDNF可能在卒中后抑郁的發病機制中起重要作用［28］。體內BDNF 可通過調節細胞因子和轉錄因子的水平來調節局部炎癥，從而保護大腦免受缺血性損傷，而卒中所誘導的缺氧環境可下調大腦中的BDNF表達［29，30］。此外，BDNF 信號通路在海馬體中發揮著十分重要的作用［31］。海馬體接收來自下丘腦-垂體-腎上腺軸的輸入信號，調節壓力反應，在情感認知和記憶中很重要，通過對抑郁患者的解剖學觀察發現，卒中后抑郁患者海馬的體積減小，同時海馬中的BDNF 及其受體神經營養受體酪氨酸激酶2（neurotrophic receptor tyrosine kinase，TrκB）的水平下降［32］。相關研究表明，抗抑郁藥也會增加海馬體和皮質中的BDNF表達［33］。此外，通過Zhu等人比較卒中、抑郁和卒中后抑郁大鼠模型中杏仁核中小膠質細胞的BDNF和TrκB表達水平得出，杏仁核中小膠質細胞的BDNF和TrκB表達降低可能導致PSD的發生［34］。

2 卒中后抑郁的危險因素

PSD 的危險因素可分為3 類：卒中前危險因素（遺傳因素、性別、抑郁癥史等），卒中相關危險因素（腦血管因素、卒中部位、神經功能缺損程度等）以及卒中后危險因素（社會支持、殘疾程度較高等）。

2.1 卒中前危險因素 一項卒中后抑郁患者的meta分析顯示，5-HTTLPR SS基因型可能是PSD的危險因素，具有5-HTTLPR s/s基因型的個體的PSD患病幾率比l/l 或/xl 基因型攜帶者高3 倍［30］。與STin2 9/12基因型攜帶者相比，STin12 12/4或2/10基因型的受試者患PSD 的幾率高10 倍。在卒中幸存者中，SERT 的5-HTTLPR 和STin2 VNTR 多態性與 PSD 相關［35］。一項對24 項卒中患者研究的系統回顧報告稱，有1/3的研究認為女性是PSD的危險因素［36］。

卒中前抑郁與卒中后抑郁在兩個方面有顯著的相關性。首先，薈萃分析表明，抑郁是卒中的重要危險因素［37］。此外，在一項164 993 例患者的研究中，六分之一的卒中患者患有卒中前抑郁癥，卒中前抑郁癥顯著增加卒中后抑郁癥的幾率［38］。

2.2 卒中相關危險因素 動脈粥樣硬化是一種進行性的病理過程，可導致進行性血管狹窄和腦低灌注，是世界各地卒中發生和復發的主要原因。有研究表明它不僅僅是缺血性卒中的主要致病因素，同時也是抑郁發生的獨立危險因素［39］。Carol 等人通過建立的非人類靈長類動物模型得出抑郁與動脈粥樣硬化具有顯著相關性［40］。一項來自巴西的橫斷面數據分析顯示，焦慮和抑郁癥狀與頸動脈內膜中層厚度增加有關［41］。一項關于3 781例年齡≥65歲的參與者的數據顯示，抑郁癥狀與≥65 歲受試者動脈粥樣硬化的發展有關，隨著頸動脈粥樣硬化的嚴重程度，抑郁癥狀的風險顯著增加［42］。卒中后抑郁不僅與頸動脈內膜相關，與顱內動脈也有著密不可分的關系。Chen 等學者研究發現顱內動脈粥樣硬化同時是卒中患者急性期和卒中后3 個月時誘發PSD 的重要預測因子［43］。神經功能缺損程度是卒中后抑郁的獨立危險因素。一項研究通過格拉斯哥昏迷量表評分，將卒中后的神經功能缺損分為重度（3～8）、中度（9～12）和輕度（13～15）水平的損傷。得出了神經功能缺損程度與卒中后抑郁之間可能存在直接的聯系。并且發現，在患病后3個月、1年和3年中，伴有吞咽困難和尿失禁癥狀的患者卒中后抑郁患病率大約是沒有這些癥狀的患者的兩倍［44，45］。病灶部位與卒中后抑郁的嚴重程度具有顯著相關性，一項對103 例卒中患者的隨訪研究發現，左半球腦損傷患者比右半球或腦干梗死患者明顯抑郁程度更高［46］。此外，通過計算機斷層掃描篩選出的涉及皮質組織或完全局限于皮質下結構的卒中患者中，那些有左額極病變的患者，無論是皮質還是皮質下病變，其抑郁的頻率和嚴重程度都明顯高于其他病變位置的患者［47］。同時，有橫斷面研究表明，左側皮質梗死和皮質下梗死與PSD有顯著相關性［48］。

2.3 卒中后危險因素 研究結果證實，缺少社會支持、殘疾程度高、醫療負擔大、卒中后因卒中相關缺陷而獨立性較低是PSD 發病率增加的原因［49］。Meta分析結果顯示，在卒中的急性期、亞急性期及恢復期，患者的殘疾程度都與PSD 密切相關［2］，嚴重的殘疾會嚴重影響患者的生活和工作，導致巨大的生理和心理創傷，最終導致PSD。對卒中患者卒中后2 個月進行評估，結果顯示卒中后日常生活活動損害的嚴重程度與PSD呈顯著正相關［50］。

3 總 結

發現與PSD 發生的相關危險因素，及時進行早期篩查與治療，可避免抑郁程度的加重。PSD 的發生、發展與多種病理、生理因素密切相關，神經遞質變化情況、梗死部位與PSD 的關系已成為該領域的研究熱點。卒中后抑郁的發病機制十分復雜，影響其病理生理學的因素多種多樣，各種發病機制在卒中后抑郁的發生和發展中具有重要作用。通過對其發病機制的探索，為臨床上卒中后抑郁的診療提供了新的思路，隨著對卒中后抑郁發病機制的進一步研究，期望能為卒中后抑郁的治療提供新的可能。利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 汪海潮、毛森林、王澎偉負責設計撰寫論文、文獻收集；李峰負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。