ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的機制、預(yù)測方法及防治手段

上官震宇，劉曉建

ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的一種，屬于冠心病（coronary heart disease，CAD）的危重型。研究顯示，2005年起急性心肌梗死死亡率總體呈上升趨勢，而其中很大一部分為STEMI患者［1］。STEMI以急性胸痛為主要癥狀，少數(shù)患者以腹痛為首發(fā)癥狀，其可導(dǎo)致心力衰竭、心源性休克等嚴(yán)重心血管事件，其治療的關(guān)鍵是及時開通梗死相關(guān)動脈（infarct related artery，IRA），并恢復(fù)梗死區(qū)血供，而目前最有效的治療手段為PCI［2］。然而，并非所有STEMI患者PCI后心肌可即刻恢復(fù)TIMI 3級血流，在排除冠狀動脈痙攣等情況后，其心肌血供并未恢復(fù)，此時被稱為無復(fù)流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon，NRP）。研究顯示，STEMI患者PCI后NRP的發(fā)生率為2.3%～10.0%，且NRP可導(dǎo)致患者PCI獲益降低，死亡率增加［3］。然而目前臨床中仍缺乏能快速、簡便篩查NRP高危患者的手段。本文通過回顧既往文獻(xiàn)，綜述了STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的機制及其預(yù)測方法、防治手段，以期為臨床提供參考。

1 NRP概述

KLONER等［4］于1974年首次提出了冠狀動脈NRP這一概念，其先結(jié)扎犬類冠狀動脈90 min，之后令其再灌注一段時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺血誘導(dǎo)后利用電子顯微鏡可觀察到犬類冠狀動脈存在微血管損傷、內(nèi)皮細(xì)胞變形等病理改變。

根據(jù)NRP的病理生理機制，可將其分為結(jié)構(gòu)性NRP和功能性NRP；依照病變閉塞時間又可將其分為介入性NRP和再灌注性NRP［3］。楊躍進［5］提出了第三種分類方法，即將NRP分為冠狀動脈NRP和心肌NRP，其中前者被定義為冠狀動脈無痙攣及殘留狹窄時患者心肌仍無法恢復(fù)TIMI 3級血流；后者指PCI后患者心肌恢復(fù)TIMI 3級血流，但心電圖ST-T段回落程度不理想（即心肌血液灌注量低）且多由于心肌結(jié)構(gòu)性損傷而持續(xù)存在，進而導(dǎo)致預(yù)后變差。

2 STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的機制

NRP的本質(zhì)是組織損傷在缺血時間上的延續(xù)和程度上的疊加，微循環(huán)障礙或微血栓在其發(fā)生過程中發(fā)揮了核心作用。目前主流觀點認(rèn)為，STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的機制主要為缺血-再灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙、遠(yuǎn)端血栓栓塞、基因突變［6］。

2.1 缺血-再灌注損傷 缺血-再灌注損傷對STEMI患者會產(chǎn)生兩方面影響，從而導(dǎo)致其PCI后發(fā)生NRP：一方面是血管阻塞導(dǎo)致心肌缺血、損傷及冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起微循環(huán)結(jié)構(gòu)或功能障礙，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞及微循環(huán)細(xì)胞壞死和水腫，從而引起各種血細(xì)胞匯聚并對周圍正常的微循環(huán)產(chǎn)生壓迫作用，進而擴大缺血區(qū)域，最終導(dǎo)致患者發(fā)生心肌NRP，這屬于缺血區(qū)域本身的變化［7］。KLONER等［4］在動物實驗中也觀察到了上述現(xiàn)象。還有研究顯示，上述缺血損傷部分由周細(xì)胞導(dǎo)致，周細(xì)胞可通過激動G蛋白偶聯(lián)受體39而產(chǎn)生收縮微循環(huán)血管的作用，從而導(dǎo)致NRP的發(fā)生［8-9］。另一方面則是血管再通后產(chǎn)生的再灌注損傷會促進縮血管物質(zhì)及炎性遞質(zhì)浸潤缺血區(qū)域，進一步導(dǎo)致管腔閉塞，從而介導(dǎo)NRP的發(fā)生，研究顯示，超過3 h以上的缺血心肌再通時容易發(fā)生再灌注損傷［7］。

2.3 遠(yuǎn)端血管栓塞 急性心肌梗死患者自發(fā)的急性斑塊破裂可導(dǎo)致微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO），而PCI也會引起微小的栓塞碎片掉落到遠(yuǎn)端微循環(huán)中，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞，從而導(dǎo)致冠狀動脈遠(yuǎn)端支配區(qū)域心肌無血供，進而引發(fā)肉眼不可見的NRP。研究表明，PCI操作（包括球囊擴張、切割球囊、斑塊旋磨等）會導(dǎo)致斑塊破裂并產(chǎn)生微小的碎片，其隨著血流會到達(dá)遠(yuǎn)端血管，從而導(dǎo)致MVO并形成微小梗死灶，進而引發(fā)NRP［12］。一項研究納入了182例STEMI患者，其中31例患者PCI后發(fā)生了NRP，且發(fā)生NRP的患者膽固醇晶體多于未發(fā)生NRP的患者；此外，研究者指出，這些膽固醇晶體很可能來源于責(zé)任血管的原位斑塊［13］。

2.4 基因突變 研究發(fā)現(xiàn)，白介素1基因遺傳變異與冠狀動脈微循環(huán)障礙相關(guān)，而性別特異性等位基因變異也可能與微循環(huán)障礙有關(guān)，這類基因變異介導(dǎo)的微循環(huán)障礙同樣會引起STEMI患者發(fā)生NRP［14］。但STEMI患者冠狀動脈微循環(huán)障礙及NRP的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，目前關(guān)于基因突變導(dǎo)致STEMI患者PCI后發(fā)生NRP研究結(jié)果的可靠性仍需進一步驗證。

3 STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的預(yù)測方法

3.1 非實驗室檢查指標(biāo) 根據(jù)NRP的病理生理機制，與斑塊形成、心肌缺血時間、凝血過程等密切相關(guān)的指標(biāo)均可以預(yù)測STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的風(fēng)險。AGGARWAL等［15］通過多變量Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡（＞60歲）、再灌注時間＞6 h、入院時收縮壓＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、Killip分級≥3級、左心室射血分?jǐn)?shù)較低（≤35%）、PCI前TIMI血流分級較低（≤1級）、靶病變長度較長（＞24 mm）、冠狀動脈直徑較大（＞3.5 mm）均是STEMI患者發(fā)生NRP的獨立危險因素，而各指標(biāo)聯(lián)合對STEMI患者發(fā)生NRP具有較好的預(yù)測價值。還有研究顯示，PCI前心率、血栓負(fù)荷、休克指數(shù)是STEMI患者發(fā)生NRP的獨立影響因素，且其可以用來預(yù)測STEMI患者PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險［16-17］。

3.2 血清學(xué)指標(biāo) 一項研究納入了785例STEMI患者，其中發(fā)生NRP 110例，結(jié)果顯示，發(fā)生NRP患者的白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）較未發(fā)生NRP患者明顯升高，而淋巴細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白及低密度脂蛋白較未發(fā)生NRP患者明顯降低；其指出上述指標(biāo)均可以用來獨立預(yù)測STEMI患者PCI后NRP的發(fā)生風(fēng)險［18］。

部分急性心肌梗死患者存在應(yīng)激性高血糖，而急性血糖升高會產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物，進而加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，從而引發(fā)NRP［19］。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并STEMI患者應(yīng)激性高血糖發(fā)生率為22.2%、NRP發(fā)生率為13.5%，且發(fā)生應(yīng)激性高血糖的糖尿病合并STEMI患者NRP發(fā)生率明顯升高［20］。還有研究顯示，STEMI患者PCI前血糖高于參考范圍上限值可以預(yù)測其PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險［18］。

D-二聚體來源于纖溶酶，可反映纖維蛋白的溶解情況，其水平與血栓負(fù)荷明顯相關(guān)，可以作為臨床中預(yù)測STEMI患者PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險的有效指標(biāo)之一［21］。一項薈萃分析納入了8項研究，結(jié)果顯示，D-二聚體升高與STEMI患者NRP發(fā)生風(fēng)險升高明顯相關(guān)，且在中國人群中，D-二聚體升高的STEMI患者發(fā)生NRP的風(fēng)險較D-二聚體未升高的STEMI患者增加2倍以上，而在土耳其等人群中卻未見到此變化，研究者認(rèn)為這可能與遺傳或種族差異有關(guān)［22］。

綜上，與炎癥反應(yīng)、機體應(yīng)激狀態(tài)、血栓等相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)，如PLR、SII、血糖、D-二聚體等均可以作為STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的預(yù)測指標(biāo)。

3.3 血栓彈力圖及長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，Lnc RNA） 血栓彈力圖可反映血液凝固動態(tài)變化，在ACS患者中，其反應(yīng)時間、凝固時間明顯縮短，血栓形成的最大幅度和血栓最大彈力均增大［23］。陳清勇等［24］通過對120例急性心肌梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，PCI后發(fā)生NRP的患者血栓彈力圖指標(biāo)變化明顯，并指出血栓彈力圖指標(biāo)能夠較好地反映患者的血液凝固情況，且可以作為患者發(fā)生NRP的預(yù)測指標(biāo)。

雙邊匹配理論主要用于解決基于不可分商品的資源優(yōu)化配置問題，本文的雙邊匹配方法適用于解決基于平臺或中介的復(fù)雜雙邊匹配問題。云制造是當(dāng)前生產(chǎn)制造領(lǐng)域研究的熱點問題，目前已有學(xué)者將雙邊匹配理論用于解決云制造資源供需匹配問題[26-27]，下面通過基于云制造服務(wù)平臺的制造資源供需匹配問題的算例驗證本文方法的可行性和有效性。

Lnc RNA作為一種非編碼RNA，可通過與靶基因的結(jié)合來調(diào)控基因表達(dá)。研究顯示，發(fā)生NRP的STEMI患者的Lnc RNA MALAT1表達(dá)水平升高，而miR-30e、miR-126、miR-155表達(dá)水平降低，且上述指標(biāo)均可以作為預(yù)測STEMI患者發(fā)生NRP的生物標(biāo)志物［25］。

3.4 評分系統(tǒng) SYNTAX評分系統(tǒng)包括冠狀動脈優(yōu)勢分型及病變程度、部位、特征等12個問題，而SYNTAX Ⅱ評分是在前者的基礎(chǔ)上增加了年齡、肌酐清除率、左心室射血分?jǐn)?shù)、外周血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、吸煙情況、冠狀動脈病變類型9項指標(biāo)［26］。A?KIN等［27］研究發(fā)現(xiàn)，PCI后發(fā)生NRP的STEMI患者的SYNTAX Ⅱ評分高于未發(fā)生NRP的STEMI患者，且SYNTAX Ⅱ評分可以預(yù)測STEMI患者PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險，但其中冠狀動脈病變類型需要術(shù)中判斷，導(dǎo)致其不能術(shù)前早期篩查NRP高危患者。

CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)涉及性別、年齡、心腦血管病史、病變程度等，是《2020 ESC心房顫動診斷及管理指南》［28］推薦的用于評估非瓣膜性心房顫動患者卒中發(fā)生風(fēng)險的工具，可以用來指導(dǎo)抗栓治療，其中的每個指標(biāo)均是NRP的獨立影響因素。研究顯示，CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)可以用于臨床早期篩查NRP高風(fēng)險人群和預(yù)測STEMI患者發(fā)生NRP的風(fēng)險［29］。ZHANG等［30］將腎功能指標(biāo)納入CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)，并將其稱為R2-CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)，結(jié)果顯示，其預(yù)測STEIM患者發(fā)生NRP的最佳截斷值為3分，曲線下面積為0.781，提示R2-CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)對STEMI患者發(fā)生NRP具有一定預(yù)測價值。

STAJIC等［31］構(gòu)建了一項名為HAKTT的關(guān)于NRP風(fēng)險的新評分系統(tǒng)，其包括年齡（≥65歲）、心率（≥89次/min）、Killip分級（≥Ⅱ級）、總?cè)毖獣r間（≥268 min）、血栓負(fù)荷（≥4級）5個指標(biāo)，結(jié)果顯示，HAKTT預(yù)測STEMI患者發(fā)生NRP的最佳截斷值為11分，曲線下面積為0.772，靈敏度為71.21%，特異度為70.34%，陰性預(yù)測值為92.91%，陽性預(yù)測值為30.92%。但該評分系統(tǒng)尚未有大規(guī)模臨床試驗證實其普遍有效性，所以其臨床適用性仍需進一步探索。

4 STEMI患者PCI后發(fā)生NRP的防治手段

4.1 藥物防治手段

4.1.1 抗血小板藥物及他汀類藥物 PCI前給予患者常規(guī)負(fù)荷劑量的抗血小板藥物（如阿司匹林、替格瑞洛等）以及他汀類藥物治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)胸痛中心介入治療前的常規(guī)流程，這兩類藥物可有效改善CAD患者預(yù)后，同時可以降低STEMI患者NRP的發(fā)生風(fēng)險［32］。在藥物選擇方面，有研究表明，替格瑞洛在降低STEMI患者NRP發(fā)生率及住院率方面優(yōu)于氯吡格雷［33］；負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀能夠明顯降低STEMI患者NRP發(fā)生率，改善患者心功能及預(yù)后［34］。對于PCI過程中存在高血栓負(fù)荷（≥4級）的STEMI患者，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑可以通過舒張冠狀動脈來達(dá)到治療NRP的目的［35-36］。一項薈萃分析納入了16項研究，結(jié)果顯示，PCI前給予替羅非班可以明顯改善STEMI患者冠狀動脈微循環(huán)，降低NRP發(fā)生率［37］。綜上，PCI前給予STEMI患者雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合他汀類藥物治療能夠明顯降低其NRP發(fā)生風(fēng)險。

4.1.2 擴血管藥物 硝普鈉作為一種應(yīng)用廣泛的擴血管藥物，可直接作用于動靜脈血管床，常用于高血壓急癥的控制等，其同樣具有擴張冠狀動脈、改善冠狀動脈血流的作用。一項薈萃分析共納入7篇隨機對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硝普鈉能改善STEMI患者PCI后的TIMI血流，降低NRP發(fā)生率，且冠狀動脈內(nèi)直接注射是一種更好的給藥方式［38］。

腺苷的主要作用為拮抗血小板和中性粒細(xì)胞聚集、擴張血管并提高心肌灌注水平，且冠狀動脈內(nèi)直接注射腺苷能夠更有效地預(yù)防STEMI患者發(fā)生NRP［39］。同時有研究證實，腺苷不僅可以降低STEMI患者NRP發(fā)生率，還可以縮小梗死面積［40］。

尼可地爾也屬于硝酸酯類藥物，其是ATP敏感的鉀通道開放劑，可以增加細(xì)胞膜對鉀離子的通透性，也可以改善冠狀動脈血流。研究表明，尼可地爾可以促進心肌缺血后血管收縮功能的恢復(fù)、縮小梗死面積及降低NRP發(fā)生率［41］。

一項單中心對照研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對于NRP的防治效果與腺苷相似，且在降低STEMI患者1年內(nèi)不良心血管事件發(fā)生率方面的效果優(yōu)于腺苷［42］。在給藥方式方面，目前推薦采用刺破球囊技術(shù)于冠狀動脈內(nèi)給藥［43］。

綜上，臨床常用的擴血管藥物均可用于STEMI患者PCI后NRP的防治。

4.1.3 鈣通道阻滯劑 維拉帕米是一種常用的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，研究顯示，其可以通過阻斷L型鈣通道而降低STEMI患者心率，減慢房室傳導(dǎo)，進而降低心肌收縮力，其還可用于NRP的防治［44］。

4.2 非藥物防治手段 對于NRP的非藥物防治手段目前常用的有血栓抽吸、遠(yuǎn)端保護裝置、球囊緩慢撤壓、延長支架置入術(shù)后球囊重啟時間等［45-46］。研究顯示，PCI過程中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷≥4級時，常規(guī)血栓抽吸術(shù)有助于降低STEMI患者NRP發(fā)生率及PCI后并發(fā)癥發(fā)生率［47］。HIBI等［48］的隨機對照試驗結(jié)果顯示，選擇性的遠(yuǎn)端保護裝置可以避免微栓子或血栓碎片栓塞末端血管，可在一定程度上降低STEMI患者NRP發(fā)生率及主要不良心血管事件發(fā)生率。

5 小結(jié)

目前，ACS的發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢，對于STEMI患者來說PCI是目前最有效的治療手段之一，然而部分患者PCI后仍會發(fā)生NRP，其機制主要為缺血-再灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙、遠(yuǎn)端血栓栓塞、基因突變等。NRP的存在提示STEMI患者存在微循環(huán)障礙、心肌供血不足，可導(dǎo)致梗死面積增大及心力衰竭的發(fā)生，這不僅會降低PCI獲益，還會增加患者死亡率，因而早期預(yù)測PCI后存在NRP高風(fēng)險的STEMI患者尤為重要，目前臨床主要通過PCI前的非實驗室檢查指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)、血栓彈力圖、Lnc RNA以及評分系統(tǒng)來預(yù)測STEMI患者PCI后NRP發(fā)生風(fēng)險，但仍缺乏靈敏度、特異度均較高的預(yù)測手段，而評分系統(tǒng)聯(lián)合易獲取的血清學(xué)指標(biāo)或許可以提高預(yù)測價值。對于STEMI患者，PCI后NRP的防治手段主要包括藥物防治手段（包括抗血小板藥物及他汀類藥物、擴血管藥物、鈣通道阻滯劑）和非藥物防治手段（包括有血栓抽吸、遠(yuǎn)端保護裝置、球囊緩慢撤壓、延長支架置入術(shù)后球囊重啟時間）。

作者貢獻(xiàn)：上官震宇、劉曉建進行文章的構(gòu)思與設(shè)計及可行性分析、論文的修訂；上官震宇進行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；劉曉建負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。