多系統萎縮疲勞損害的危險因素分析

徐 萱， 王麗曄， 王 垚， 薛 靜，3， 張新寧， 黃晶晶， 張凱歌， 陳志剛

多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）是神經退行性疾病中一種罕見而致命的α-突觸核蛋白病，其病因不明確，進展快，生存時間短，預后不良［1，2］。近年來，MSA 患者的非運動癥狀受到越來越多的關注，疲勞也是其非運動癥狀之一。根據國際疾病分類標準第11 版（ICD-11），疲勞是一種疲憊、嗜睡或能量下降的感覺，表現為主觀感覺的疲乏無力［3］。研究表明，疲勞在MSA 患者中發生率高達29.0%～78.5%［4-6］。疲勞作為MSA 的最常見非運動癥狀之一，可極大地加重患者的殘障程度，降低患者的生活質量［4］。目前MSA 疲勞的影響因素及發病機制尚不完全明確。因此，本研究分析MSA 患者發生疲勞損害的危險因素，以為疲勞的預防、管理提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月—2022年5月北京中醫藥大學東方醫院就診的MSA患者101例。納入標準：（1）符合2008年可能或很可能的MSA［7］；（2）年齡30～80歲。排除標準：（1）腦卒中等腦血管疾?。唬?）合并嚴重臟器功能障礙，如嚴重心血管疾病、嚴重肝腎功損傷者；（3）惡性腫瘤；（4）合并嚴重精神疾病或認知下降無法配合測試者。本研究通過了北京中醫藥大學東方醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 資料采集

1.2.1 病史采集 所有患者由神經內科?？漆t生進行臨床診斷，并詳細記錄患者的人口學資料及臨床特征。其中人口學資料，包括性別、就診年齡、受教育年數、既往慢性病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、頭外傷）、毒物接觸史、吸煙飲酒史、帕金森綜合征（Parkinson syndrome，PDS）家族史。臨床特征包括發病年齡、病程、臨床分型、疾病診斷等級、直立性低血壓（orthostatic hypotension，OH）、臥位高血壓、尿潴留、尿失禁、性功能障礙、便秘。其中臨床分型，根據患者主要臨床癥狀和體征分為以帕金森樣癥狀為主的亞型（P型）、以小腦共濟失調樣癥狀為主的亞型（C型）。OH分為下2個等級（由臥位轉換成立位的3 min內）：收縮壓下降≥30 mmHg和（或）舒張壓下降≥15 mmHg（簡寫為≥30/15 mmHg）；收縮壓下降≥20 mmHg和（或）舒張壓下降≥10 mmHg（簡寫為≥20/10 mmHg）。性功能障礙定義為男性勃起不能、女性無法進行正常性生活。

1.2.2 量表采集 由經過培訓的神經內科?？漆t生進行量表評定。疲勞嚴重程度量表（Fatigue Severity Scale，FSS）［8］判定患者疲勞情況。該量表由9 項組成，每一項得分為1～7 分，其得分為9 項總值的平均分。分值≥4 分判定為疲勞，總分越高，疲勞程度越重。統一多系統萎縮評分量表（Unified Multiple System Atrophy Rating Scale，UMSARS）［9］評分判定MSA 總體病情嚴重程度。其中UMSARS 總分=UMSARS-Ⅰ+UMSARS-Ⅱ，即兩部分相加的分數。病史回顧部分評估采用UMSARS 第一部分（UMSARS-Ⅰ），包含12 個項目。運動癥狀評估采用UMSARS 第二部分運動檢查（UMSARS-Ⅱ），包含14個項目，分別記錄UMSARS-Ⅱ總分及震顫、強直、運動遲緩、共濟失調、步態姿勢異常的亞分數：（1）震顫=2.4 靜止性震顫+2.5動作性震顫；（2）強直=2.6張力增高；（3）運動遲緩=2.7 快速輪替+2.8 輕叩對指+2.9 腿部靈活度+2.11 從座位上站起；（4）共濟失調=2.7 快速輪替+2.8 輕叩對指+2.9 腿部靈活度+2.10 跟膝脛試驗；（5）步態姿勢異常=2.12姿勢+2.13身體搖晃+2.14步態。殘疾失能程度采用UMSARS 第四部分整體失能等級（UMSARS-Ⅳ）。每一項0～4分，分數越高，病情越重。Epworth 嗜睡量表（The Epworth Sleeping Scale，ESS）［10］評分判定白天嗜睡情況。ESS 量表由8 項組成，每一項0～3 分，總分0～24 分。總分越高，白天嗜睡程度越重。

1.3 統計學方法 所得數據用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。計數資料用例數（%）表示，采用卡方檢驗。計量資料符合正態分布者用（xˉ±s）表示，組內或組間比較采用獨立樣本t檢驗。計量資料不符合正態分布者用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數檢驗。將一般資料中P＜0.05的變量納入二元Logistic回歸，分析MSA患者出現疲勞的危險因素，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 人口學資料分析 本研究共納入研究對象101例，男性62例，女性49例；就診年齡41～75歲，平均（59.01±7.10）歲；受教育年數6～21年，6～9年32 例（31.68%），9～12年32 例（31.68%），12～16年34例（33.66%），16年以上的3例（2.97%）。既往高血壓19 例（18.81%），糖尿病19 例（18.81%），高脂血癥17 例（16.83%），冠心病7 例（6.93%），頭外傷3 例（2.97%），毒物接觸6 例（5.94%），吸煙19 例（18.81%），已戒煙11 例（10.89%），飲酒27 例（26.73%），已戒酒10 例（9.90%），PDS 家族史3 例（2.97%）。

2.2 臨床特征分析 FSS 總分1～7 分，非疲勞組41 例（40.59%），疲勞組60 例（59.41%）。發病年齡38～72歲，平均（55.73±7.2）歲；病程1～9年，1～3年67 例（66.34%），3～6年28 例（27.72%），6～9年6 例（5.94%）；MSA 中帕金森型（P 型）44 例（30.68%），MSA 中小腦共濟失調型（C型）57例（69.32%）；可能的MSA 14 例（13.86%），很可能的MSA 87 例（86.14%）；無OH者30例（29.70%），血壓差值≥20/10 mmHg 者32 例（31.68%），≥30/15 mmHg 者39 例（38.61%）；有臥位高血壓者8 例（7.92%）；尿潴留者47例（46.53%）；尿失禁者82例（81.19%）；性功能障礙者96 例（95.05%）；便秘者89 例（88.12%）。UMSARS-Ⅰ評分6～43 分，平均（22.48±8.30）分；UMSARS-Ⅱ評分5～48 分，平均（21.56±9.65）分；UMSARS 總分13～91 分，平均（44.04±17.35）分；UMSARS-Ⅳ中，1 級19 例（18.81%），2 級38 例（37.62%），3級15例（14.85%），4級24例（23.76%），5級5例（4.95%）；運動遲緩評分0～16分，平均（8.10±3.94）分；震顫評分0～5 分，平均（0.87±1.00）分；肌強直評分0～4 分，平均（1.50±1.29）分；共濟失調評分0～16 分，平均（7.99±3.83）分；步態姿勢異常評分2～12 分，平均（6.06±2.79）分；ESS 評分1～23 分，平均（11.10±5.03）分。

2.3 不同疲勞水平MSA 患者的一般資料及臨床特征比較 不同疲勞水平在性別、病程、臨床分型、尿潴留、UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ、UMSARS 總分、UMSARS-Ⅳ、運動遲緩、肌強直、共濟失調、步態姿勢異常、ESS 評分方面存在顯著差異（P＜0.05），在就診年齡、受教育年限、既往病史、發病年齡、疾病診斷等級、OH、臥位高血壓、尿失禁、性功能障礙、便秘、震顫評分方面差異無統計學意義（見表1、表2）。

表1 不同疲勞水平 MSA 患者的一般資料比較

表2 不同疲勞水平MSA患者的臨床特征比較

2.4 MSA 患者發生疲勞危險因素的二元Logistic 回歸分析 對一般資料的單因素分析中P＜0.05 的指標進一步行二分類Logistic 回歸分析。本研究中就診年齡與疲勞沒有統計學關聯，但臨床認為就診年齡也是疲勞發生的可能危險因素，且OH、性功能障礙密切受年齡因素影響，因此將就診年齡、OH、性功能障礙也納入其中。UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ及UMSARS 總分均反映了病情的嚴重程度，存在相關性，因而只納入UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ。結果顯示，UMSARS-Ⅰ、ESS 評分是MSA 發生疲勞的獨立危險因素（見表3）。

表3 MSA患者發生疲勞危險因素的二元Logistic回歸分析

3 討 論

疲勞是MSA 最常見的并發癥之一，可以發生在疾病的所有階段，嚴重影響患者生活質量及預后［11］。然而，目前對于其病因及發病機制仍不完全明確，尚無有效的治療方法。而MSA 疲勞相關的研究報道極少，使得臨床尚未能對其影響因素進行預防，并形成規范管理［12］。可見，明確MSA 疲勞發生的危險因素對于早期預防和有效管理，這一癥狀意義重大。為此，本研究分析MSA 患者發生疲勞的危險因素，以期為疲勞的預防、管理提供依據。

本研究所選取的101 例MSA 患者中，疲勞發生率為59.41%，表明MSA 患者疲勞癥狀表現突出。徐芳等人［4］研究發現MSA 中疲勞患者占比29.0%。McKay 等人［5］研究調查MSA 患者初始癥狀，結果顯示疲勞發生率為39.0%。Kaufman 等人［6］研究報告MSA患者的疲勞患病率為78.5%。其研究結果存在不一致性，可能與人群納入的抽樣誤差、量表的選取以及對疲勞定義的不同有關。

本研究顯示，疲勞與性別、病程、臨床分型、尿潴留、UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ、UMSARS總分、UMSARS-Ⅳ、運動遲緩、肌強直、共濟失調、步態姿勢異常、ESS評分相關，提示MSA患者疲勞的發生是多因素的過程。

本研究結果顯示，就診年齡與MSA 患者的疲勞并不相關，而既往研究顯示，就診年齡是疲勞的獨立危險因素，隨著年齡的增大，疲勞損害的風險不斷增加［13］。且就診年齡影響著MSA 患者相關腦白質改變，在疾病進展及預后中的作用不容忽視［14］。以上研究結果不一致，考慮MSA疲勞可能是MSA疾病所帶來的繼發性改變，而非年齡增長本身所產生的結果。Watanabe等人［15］研究發現不同性別之間MSA疲勞存在差異，女性疲勞損害更明顯，但經二元Logistic回歸提示性別不是其獨立危險因素。這與本研究結果一致。也有研究顯示，女性可被視為疲勞的一個獨立危險因素，且與性激素水平對神經元刺激有關［16］。

本研究結果顯示，既往高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、頭外傷、毒物接觸史、吸煙飲酒史、PDS家族史與MSA 患者的疲勞水平不相關，且MSA 患者有以上疾病的比例較低。本研究已排除腦血管病史，但納入MSA 患者的過程中，并未發現卒中等相關腦血管病史。MSA患者的疲勞水平也與OH、臥位高血壓不相關。這提示血管性因素在MSA 疲勞損害中的作用較少。

張玲玉等人［17］研究發現，MSA 疲勞損害與病程無顯著相關性，考慮疲勞在MSA 早期階段普遍存在，并傾向于隨著時間的推移而持續存在。而本研究結果顯示，不同病程之間MSA 疲勞存在差異，病程更長的患者疲勞損害更明顯，以上研究結果不一致，可能與選擇偏倚有關。本研究納入病歷多求醫數次，診斷已清晰后來我院門診，多為疾病中期，少有疾病前驅期患者。本研究在單因素分析中發現疲勞與非疲勞組的整體失能等級UMSARS-Ⅳ存在差異，考慮可能與MSA 疾病進展快有關，患者可由自行活動行走進展到后期臥床不起，其身體及精神上的疲勞將愈發突出。

關于不同分型之間MSA 患者的疲勞水平是否存在差異的說法不一。徐芳等人［4］研究發現不同分型之間的疲勞發生率無明顯差異。本研究結果顯示，分型與疲勞損害存在相關性，P 型患者疲勞發生率更高。以上研究結果存在不一致性，可能與臨床中MSA 患者小腦癥狀和帕金森樣癥狀多同時存在有關，且部分研究認為MSA 的臨床分型中應該以C+P 型或是P+C 型更為合理，而不是僅局限于P 型和C型［18］。本研究未發現疲勞與疾病診斷等級相關，提示疲勞損害在不同診斷等級的MSA 患者中普遍存在。

本研究發現，疲勞與自主神經功能障礙中尿潴留相關，與OH、尿失禁、性功能障礙、便秘無相關性。趙宗波等研究發現自主神經功能方面（MSA 非運動癥狀評分中胃腸道部分、泌尿部分、心血管部分）與帕金森疲勞相關［19］。以上研究結果不完全一致。有關MSA 疲勞與自主神經功能障礙的相關研究甚少，且樣本量較少，還需要進行更大規模的研究來確定疲勞與MSA自主神經功能障礙之間的關系。

目前對運動障礙是否會影響MSA 疲勞存在一定爭議。本研究在單因素分析中發現疲勞與運動功能障礙（UMSARS-Ⅱ、運動遲緩、肌強直、共濟失調、步態姿勢異常）相關，考慮隨著運動癥狀的加重，病情進一步發展，MSA 疲勞癥狀更加突出。而部分研究結果與本研究結果不一致。徐芳等［4］研究發現MSA患者疲勞癥狀與運動癥狀的嚴重程度之間無明顯相關性，考慮疲勞癥狀作為MSA 常見非運動癥狀之一，其存在可能先于運動癥狀，并持續于疾病全過程，不會隨著運動癥狀進展而出現及進展。相關等研究顯示疲勞與運動癥狀之間沒有關聯，考慮疲勞是由非多巴胺能途徑的破壞所引起的［20，21］。

本研究發現UMSARS-Ⅰ與MSA 疲勞相關，并且是疲勞損害的獨立危險因素。有研究顯示，UMSARS-Ⅰ能較敏感地反映MSA 患者病情進展情況［22］，因而考慮隨著整體病情進展惡化，UMSARS-Ⅰ評分升高，其疲勞損害更加突出。且Ali等人［23］研究發現，UMSARS-Ⅰ與MSA 患者生活質量存在顯著相關性。因此臨床應該重視UMSARS-Ⅰ評分，不能僅關注UMSARS 總分，而忽視了UMSARS-Ⅰ評分對MSA疲勞及患者生活質量預測的重要性。

本研究結果顯示，ESS 評分是MSA 患者疲勞損害的獨立危險因素。之前相關研究結果表明，疲勞和白天過度嗜睡在MSA 患者中很常見，兩者之間存在顯著相關性［10-24，25］。因此，疲勞與白天過度嗜睡的相互作用表明，白天過度嗜睡可能會使疲勞癥狀惡化；另一方面，疲勞可能會增加白天過度嗜睡的風險。且徐芳等人［4］研究提示，日間嗜睡狀態是疲勞的危險因素，考慮與日間嗜睡可能會加重患者疲勞癥狀的主觀感受有關。

綜上所述，本研究結果顯示，MSA患者疲勞損害發生率高，其疲勞與性別、病程、分型、尿潴留、UMSARS 評分以及ESS 評分相關。其中UMSARS-Ⅰ以及ESS 評分是MSA 患者疲勞損害的獨立危險因素。MSA 患者的疲勞可隨著疾病進展而逐漸加重，嚴重影響患者生存質量，臨床診療中應予以重視。該病為罕見病，樣本量較少，且本研究為橫斷面研究，尚需縱向研究進一步研究疲勞水平與臨床特征的確切關系。本研究僅對整體疲勞進行了評估，未來需要進行更為全面的疲勞評估，以更清楚地描述疲勞損害具體方面的危險因素。

倫理學聲明：本研究方案經由北京中醫藥大學東方醫院倫理委員會審批（批號：JDF-IRB-2020031601），在中國臨床試驗注冊中心注冊（ 注冊號：ChiCTR2100047166），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳志剛、徐萱參與論文設計并撰寫論文；王麗曄參與研究過程的實施；王垚、薛靜、張新寧、黃晶晶參與數據收集、統計學分析、繪制圖表；張凱歌參與文獻收集；王麗曄參與論文修改；陳志剛參與指導撰寫文章并最后定稿。