肝豆?fàn)詈俗冃圆l(fā)肝性脊髓病5例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王佳煒， 方明娟， 劉力生， 王 訓(xùn)， 楊任民， 胡文彬

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病，臨床以肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)受損為主要表現(xiàn)。50%～80%的患者以肝臟損害為首發(fā)或主要癥狀［1］，因肝硬化就診的HLD 患者達(dá)35%～45%［2］。肝損傷后造成的物質(zhì)代謝紊亂不僅影響到腦，還會(huì)影響到脊髓和周圍神經(jīng)，出現(xiàn)肝性脊髓病（hepatic myelopathy，HM）［3］。HLD 并發(fā)HM（HLD-HM）的臨床報(bào)道甚少。現(xiàn)回顧性研究安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院2018年1月—2023年2月收治的5 例HLD-HM患者病例資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及預(yù)后，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道病例，以提高各科醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2018年1月—2023年2月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院住院HLD 患者中，選出并發(fā)HM 的患者。HLD 和HM 的診斷分別參考《中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》［4］和《肝性脊髓病的研究進(jìn)展》［5］，且入組患者均無(wú)飲酒史及病毒性肝炎病史。本研究為回顧性病例系列分析，已通過(guò)安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得了患者家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 回顧性采集HLD-HM 患者臨床資料，包括一般情況、病史、體格檢查；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝功能、凝血功能、銅生化、血氨及ATP7B基因等指標(biāo)；影像學(xué)檢查包括腹部彩超（肝膽胰脾腎、門靜脈系統(tǒng)）、角膜K-F 環(huán)、肝臟CT/MRI、脊髓MRI 和頭部MRI 等；神經(jīng)電生理檢查包括肌電圖和腦電圖；對(duì)治療和臨床結(jié)局進(jìn)行回訪及總結(jié)，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 2018年1月—2023年2月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院住院的HLD患者共5 518例，并發(fā)HM共5例。5例HLD-HM患者中男性4 例，女性1 例；HLD 發(fā)病年齡10～31 歲，HLD 病程12～264 個(gè)月；出現(xiàn)HM年齡16～32 歲，HM病程2～60個(gè)月，3例患者HM癥狀在HLD發(fā)病后1年出現(xiàn)，2 例患者在HLD 發(fā)病后17年出現(xiàn)HM 癥狀。肝型1例，肝腦型4例，3例患者有經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）病史；Child-Pugh 分級(jí)：3 例為B 級(jí)，2例為C級(jí)（見(jiàn)表1）。

表1 肝豆?fàn)詈俗冃圆l(fā)肝性脊髓病5例臨床資料

2.2 臨床表現(xiàn) HLD 臨床表現(xiàn)：5 例患者在發(fā)病過(guò)程中均有脾大、低蛋白血癥、腹腔積液、消化道出血及肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）等肝硬化表現(xiàn)；3 例患者因檢查發(fā)現(xiàn)“脾大”，1 例患者在外院行脾切除術(shù)時(shí)診斷為HLD，2 例患者在脾切除術(shù)后漸出現(xiàn)肢體僵硬、雙上肢不自主抖動(dòng)等錐體外系癥狀；2 例患者以腹脹大、腿腫為主要表現(xiàn)；1 例患者以動(dòng)作笨拙、言語(yǔ)不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)。

HM 臨床表現(xiàn)：3例患者因消化道出血行TIPS 治療后漸出現(xiàn)雙下肢僵硬、無(wú)力，影響行走。2 例患者不能獨(dú)自站立和行走。5 例患者查體均有雙下肢肌力明顯減退，其中2 例患者雙下肢肌力為0 級(jí)；雙下肢肌張力均呈中重度鉛管樣/折刀樣增高，雙側(cè)膝腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)踝陣攣陽(yáng)性，雙側(cè)Babinski 征陽(yáng)性（見(jiàn)表1）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 5 例患者均存在不同程度的貧血（最低者Hb 34 g/L）；5例患者Alb均明顯減低（最低者Alb 16.5 g/L）、總膽紅素輕微升高、血氨明顯升高；銅生化中血清銅、銅藍(lán)蛋白及銅氧化酶明顯減低；5 例患者凝血功能均不同程度地異常；5例患者的血肝炎病毒學(xué)指標(biāo)均為陰性（見(jiàn)表2）。

表2 肝豆?fàn)詈俗冃圆l(fā)肝性脊髓病5例臨床資料

2.4 影像學(xué)檢查和電生理檢查結(jié)果 5 例患者的腹部B 超均發(fā)現(xiàn)肝硬化，3 例患者腹部B 超發(fā)現(xiàn)腹腔積液；5 例患者的門靜脈B 超發(fā)現(xiàn)門靜脈增寬；1例患者肝臟CT示側(cè)支循環(huán)形成；2例患者肝臟MRI示肝臟內(nèi)信號(hào)不均，形態(tài)欠佳，食管胃底靜脈曲張；4 例患者頭部MRI 示腦干、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)；2 例患者脊髓MRI 示胸髓信號(hào)不均，斑片狀異常信號(hào)灶；5例患者角膜K-F環(huán)均為陽(yáng)性；3例患者肌電圖雙腓總神經(jīng)、雙脛神經(jīng)各段CMAP 潛伏期延長(zhǎng)，雙腓腸神經(jīng)SNAP潛伏期延長(zhǎng)，雙脛神經(jīng)H反射潛伏期延長(zhǎng)；4 例患者腦電圖示背景θ、δ 波增多，背景腦電明顯變慢（見(jiàn)表2）。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 5 例患者均予以低銅低蛋白軟食，根據(jù)患者體重，予以二巰丙磺酸鈉20～30 mg/kg 聯(lián)合肝豆片排銅，促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素保肝，精氨酸谷氨酸注射液或/和門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸聯(lián)合支鏈氨基酸靜脈注射、乳果糖口服、白醋灌腸改善氨代謝，胞磷膽堿活化腦代謝，甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等。針對(duì)患者貧血，予以糾正貧血，其中1 例予以多次輸注懸浮紅細(xì)胞糾正貧血。并定期予以輸注白蛋白糾正低蛋白血癥及消胸腔積液/腹水。出院后繼續(xù)服用青霉胺排銅，門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸顆粒及利福昔明改善氨代謝等。

1 例患者在住院期間因上消化道出血死亡。2 例患者癥狀持續(xù)加重，于外院行“肝移植”治療，其中1 例患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)。2 例TIPS 史患者轉(zhuǎn)外科行血管內(nèi)支架內(nèi)限流術(shù)治療。除1 例患者死亡外，另4 例患者高氨血癥、貧血、低蛋白血癥、腹水及肌力均得到不同程度的改善。

3 討 論

HM 是繼發(fā)于慢性肝病的一種較為罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床以緩慢進(jìn)行性、對(duì)稱性的痙攣性截癱為主要表現(xiàn)［6］。楊明芝［7］統(tǒng)計(jì)562例HM的病因發(fā)現(xiàn)，僅有4 例患者合并HLD。通過(guò)PubMed、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)HLD-HM進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，共收集7例HLD-HM 報(bào)道病例（包括本院1 例）。2018年1月—2023年2月，筆者單位共收治5 518例HLD患者，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)合并HM 者共5例，其患病率約為9.06/萬(wàn)，男女比例為4∶1，發(fā)病年齡16～32 歲，HM 多在HLD 發(fā)病后10月～17年確診。國(guó)內(nèi)首例HLD-HM 病例由我院楊任民教授于1991年報(bào)道，并認(rèn)為早期積極地治療，半數(shù)以上患者有恢復(fù)的可能［8］。

HLD-HM 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及本研究5 例患者，考慮其發(fā)病為銅中毒、氨中毒、營(yíng)養(yǎng)缺乏和血流動(dòng)力學(xué)改變等多種因素共同作用的結(jié)果。HLD 患者體內(nèi)過(guò)多的銅沉積在脊髓，可直接導(dǎo)致脊髓病變［9］。孫剛等人［10］發(fā)現(xiàn)體內(nèi)銅過(guò)度升高，會(huì)加速氧與有機(jī)物的氧化反應(yīng)，使脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而加重脊髓損傷。除了銅中毒外，TIPS和高氨血癥也是HM 形成的主要因素［11］。研究發(fā)現(xiàn)［12］20%～50%的TIPS 術(shù)患者會(huì)在TIPS 術(shù)后4年出現(xiàn)HM 癥狀，但本組3 例TIPS 術(shù)患者在術(shù)后2～12月出現(xiàn)癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)氧的利用受血氨水平的影響，血氨增高可以造成神經(jīng)系統(tǒng)功能減退［13］。肝功能受損導(dǎo)致對(duì)毒性物質(zhì)的解毒能力下降，和側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放引起門體分流導(dǎo)致大量的有毒物質(zhì)不經(jīng)過(guò)肝臟解毒，含氮產(chǎn)物等有毒物質(zhì)直接進(jìn)入體循環(huán)，并在體內(nèi)積聚，有毒物質(zhì)可透過(guò)血腦屏障對(duì)腦、脊髓進(jìn)行損傷，最終誘發(fā)HM［14，15］。本組5 例和侯志峰［9］報(bào)道的2 例患者均有高氨血癥，其中2 例患者病程較長(zhǎng)，其間反復(fù)出現(xiàn)血氨輕度升高，患者逐漸出現(xiàn)下肢無(wú)力及僵硬感等癥狀，與文獻(xiàn)［11］報(bào)道相符，即血氨水平與HM 病情輕重程度不平行。HM 的臨床過(guò)程分為神經(jīng)癥狀前期、肝性腦病期和脊髓病期。但本研究中2 例患者先出現(xiàn)脊髓損傷癥狀/體征，后出現(xiàn)意識(shí)模糊，由此認(rèn)為HLD肝硬化后出現(xiàn)HM 與HE無(wú)明確先后關(guān)系，但與血氨水平持續(xù)偏高有關(guān)，血氨水平持續(xù)偏高的患者脊髓損傷癥狀偏重。因此，我們推測(cè)HE與HM之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。

監(jiān)測(cè)血氨水平對(duì)診斷及治療HM 有一定的價(jià)值，但導(dǎo)致HM 的因素絕非僅僅是血氨升高。HLDHM 患者多以脾大、消化道出血為首要表現(xiàn)，與文獻(xiàn)［9，16，17］報(bào)道一致。但與既往文獻(xiàn)報(bào)道不同的是，本研究中5 例患者均存在一定程度貧血、低蛋白血癥及門靜脈高壓，嚴(yán)重者Hb 低至34 g/L，Alb 低至16.5 g/L。張俊峰［18］研究發(fā)現(xiàn)貧血患者的VitB12水平下降，VitB12等B 族維生素缺乏，可引起脊髓及周圍神經(jīng)損傷。在本組3 例患者肌電圖提示神經(jīng)源性損害，考慮除了與銅沉積損傷有關(guān)外，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏也是原因之一。另有研究發(fā)現(xiàn)［19］中重度貧血可以導(dǎo)致血管的平均血流速度增快、低蛋白血癥使血液攜氧能力不足、門靜脈高壓時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改變，以上因素均可導(dǎo)致脊髓的血液供應(yīng)不夠充分，逐漸出現(xiàn)缺血缺氧及局部營(yíng)養(yǎng)障礙，最終導(dǎo)致HM［5］。由此推測(cè)貧血、低蛋白血癥和門靜脈高壓與HM 的發(fā)生有直接關(guān)系。

針對(duì)原發(fā)疾病的治療以促進(jìn)肝損害及脊髓功能的修復(fù)，是改善HM 臨床癥狀和預(yù)后的關(guān)鍵［20］。趙玉紅及賈淑培等人［16，17］分別對(duì)HLD-HM 患者予以排銅、保肝及對(duì)癥等治療后，患者雙下肢肌力恢復(fù)，可獨(dú)立下床行走。本組1 例患者予以排銅及降血氨治療后，其雙下肢肌力有所改善，并能短距離地行走，但隨訪2年后，該患者因上消化道出血而死亡。與日本一學(xué)者［21］報(bào)道一致，認(rèn)為HM 早期病理機(jī)制是脊髓脫髓鞘改變，及時(shí)控制血氨，可逆轉(zhuǎn)患者的臨床癥狀。趙洪偉［22］對(duì)TIPS術(shù)后的HM 患者行支架內(nèi)限流術(shù)治療后隨訪，發(fā)現(xiàn)大部分患者的血氨明顯下降、肌力提高、HE 發(fā)作程度減小及生活能力較前有所改善。本組2例TIPS術(shù)患者再次入外科行血管內(nèi)支架內(nèi)限流術(shù)治療，1 例患者血氨恢復(fù)至正常范圍，肌力改善；另1 例患者目前是術(shù)后半個(gè)月，復(fù)查血氨恢復(fù)至正常，HM癥狀未見(jiàn)明顯改善。肝移植后臨床癥狀改善程度與HM 病程有關(guān)，如果早期進(jìn)行肝移植，HM患者的臨床癥狀可以恢復(fù)，但對(duì)晚期患者的作用不大［23］，可能與疾病晚期脊髓軸突喪失有關(guān)［24］。本研究中2 例患者行肝移植治療，其中1 例發(fā)病后2 個(gè)月即行肝移植術(shù)治療，術(shù)后臨床癥狀改善；而發(fā)病5年后行肝移植術(shù)治療的患者，除血氨等肝損傷指標(biāo)恢復(fù)正常外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)明顯改善。

早期診斷和及時(shí)治療對(duì)預(yù)防HLD 肝損傷和神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)或/和加重等至關(guān)重要［25］。由本研究得知，HLD 肝損害程度與HM 的預(yù)后密切相關(guān)，大部分HLD-HM 病情均有不同程度的改善，其原因：（1）排銅及護(hù)肝治療后，肝損害可以向好的方向轉(zhuǎn)化［1，2］；（2）沉積在脊髓的銅得以排出后，減少了氧與有機(jī)物的氧化反應(yīng)，進(jìn)而減輕脊髓損傷［9，10］。但由于本研究是回顧性研究，病例數(shù)較少，且部分病例缺少詳細(xì)的體格檢查記錄以及電生理檢查，缺少客觀指標(biāo)作為預(yù)后評(píng)估。因此，我們準(zhǔn)備在今后診治HLDHM 患者過(guò)程中完善檢查，為進(jìn)一步研究HLD-HM臨床特點(diǎn)及治療提供依據(jù)。

綜上所述，HLD-HM 患病率較低，多為男性，臨床缺少特異性表現(xiàn)，臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)相對(duì)不足，故容易被誤診和漏診。目前，HLD-HM 的原因尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。臨床缺少治療HLD-HM的有效方案，預(yù)后較差。因此，各科臨床醫(yī)生應(yīng)重視HLD 的診斷、治療，防止肝損傷進(jìn)展；在接診不明原因的肝硬化、脾大的患者時(shí)，可考慮行銅代謝指標(biāo)檢查，并謹(jǐn)慎評(píng)估TIPS 術(shù)的適應(yīng)證，對(duì)預(yù)防HLD 并發(fā)HM有重要意義。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批［批號(hào)：2023倫字（03）號(hào)］，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王佳煒負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、起草論文；方明娟、劉力生負(fù)責(zé)臨床資料收集、繪制圖表；王訓(xùn)負(fù)責(zé)論文修改；楊任民對(duì)論文中病例的入組整體把關(guān)；胡文彬負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。