364例橫紋肌溶解綜合征臨床特征及并發(fā)急性腎損傷后的臨床療效觀察

李苗苗，劉音，李周平，薛曉艷

航天中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100049

橫紋肌溶解綜合征（rhabdomyolysis，RM）是指由一系列影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)的多種遺傳性或獲得性疾病所致的橫紋肌損傷、細胞膜完整性改變、細胞內(nèi)容物（如蛋白、離子、酶）等物質(zhì)釋放入血液中的臨床綜合征［1］。RM常伴有代謝紊亂、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）等一系列并發(fā)癥［2］，其特征為血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高、血清肌球蛋白升高及肌球蛋白尿，典型臨床表現(xiàn)為肌肉疼痛、腫脹、棕色尿等。RM易導(dǎo)致AKI，若不能有效控制病情發(fā)展，有可能并發(fā)急性腎衰竭（15%～40%），其病死率高達20%［3-4］。

RM根據(jù)病因可分為創(chuàng)傷性RM和非創(chuàng)傷性RM，目前臨床超過80%為非創(chuàng)傷性RM［2］。早期研究多集中于創(chuàng)傷性RM。20世紀70年代以后，中外學(xué)者開始相繼報道各類非創(chuàng)傷性RM［5］，其中報道較多的病因包括肌肉活動（劇烈運動、強體力勞動）、直接肌肉損傷、免疫性疾病、哈夫病［6］、代謝紊亂、藥物（降血壓藥物、哮喘藥物或者精神類藥物）中毒、感染、蜂蜇傷、遺傳疾病、高熱等。在20世紀50年代以前，RM并發(fā)急性腎衰竭的病死率高達80%～95%［2］，隨著連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療在臨床上的廣泛應(yīng)用，RM的病死率漸趨下降。近年來，CBP治療已從連續(xù)性腎臟替代治療發(fā)展到了非腎疾病干預(yù)，并在危重患者，特別是多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、AKI、創(chuàng)傷、中毒等患者的搶救和治療中得到廣泛應(yīng)用［7］。某院于2009年開始探索性使用CBP治療RM并取得了較好的臨床療效，不斷總結(jié)經(jīng)驗，提高了重型RM患者及RM并發(fā)AKI患者的搶救成功率。對RM進行早期診治，對并發(fā)AKI患者及早進行CBP治療能有效降低病死率。本研究對RM的發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)及并發(fā)AKI后的CBP治療時機、相關(guān)化驗指標水平變化和預(yù)后等進行探索及分析，以期為臨床精細化治療RM提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2006年1月～2023年1月某院收治的364例RM患者為研究對象。納入標準：符合診斷標準［2］、確診RM者。診斷標準包括：①不同程度的肌肉腫脹，肌無力，肌痛。②血清CK峰值升高至正常值5倍以上，或＞1000U/L。③實驗室檢查結(jié)果顯示P+升高、K+升高、Ca2+降低、代謝性酸中毒。④高分解代謝狀態(tài)。排除標準：①入院24h內(nèi)死亡或自動出院者。②資料缺失60%以上者。③發(fā)病前腎功能不全患者。

1.2 分組方法

根據(jù)入院后患者是否發(fā)生AKI分為AKI組和非AKI組。按照國際AKI臨床實踐指南［Kidney Disease：ImprovingGlobalOutcomes（KDIGO）ClinicalPracticeGuidelineforAcuteKidney Injury］［8］診斷患者有無AKI，具體診斷標準為：腎功能在48h內(nèi)突然減退，血清肌酐（serum creatinine，Scr）絕對值升高≥26.5μmoI/L，或7天內(nèi)Scr絕對值較基礎(chǔ)值上升≥50%，或尿量減少至＜0.5ml/（kg·h），癥狀持續(xù)時間≥6h。患者符合以上任何一個標準即可診斷為AKI［9］。

AKI組患者根據(jù)是否行CBP治療進一步分為CBP組和非CBP組。

1.3 治療方法

根據(jù)病因?qū)颊哌M行個體化綜合治療。AKI組和非AKI組均給予常規(guī)治療，其中AKI組部分患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合病情嚴重程度（心功能、腎功能、肝功能、炎癥指標等）、患者意愿，并在取得患者及家屬同意后給予CBP治療。

1.3.1 常規(guī)治療

所有患者入院后均迅速建立靜脈通路，早期充分補液水化，輸注晶體液，盡快恢復(fù)血容量及尿量，觀察24h尿量，通過靜脈滴注氯化鈉注射液（安徽雙鶴藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H34023608，規(guī)格250ml∶2.25g）2～3L/d以擴容，靜脈滴注碳酸氫鈉注射液（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字H32026207，規(guī)格250ml∶12.5g）2～5mmol/kg，4～8h滴完，使尿液pH維持在6.5～7.0范圍內(nèi)，促進肌紅蛋白（myoglobin，Mb）從腎臟排出。針對RM的嚴重程度給予對癥治療［10］。避免應(yīng)用腎毒性藥物，酌情給予保肝降酶等治療，減輕Mb的細胞毒性，維持電解質(zhì)及酸堿平衡。根據(jù)不同病因給予抗感染、手術(shù)、小劑量激素、營養(yǎng)支持等對癥處理［11］。

1.3.2 CBP治療

全部患者均使用百特Aquarius血濾機（百特國際有限公司）、AV600S空心纖維血液透析濾過器（江蘇朗生生命科技有限公司）進行血液濾過治療。因股靜脈周圍無重要組織結(jié)構(gòu)，容易操作，風(fēng)險小［7］，因此全部患者均采用股靜脈建立血管通路；所有患者均采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過透析（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）模式；血流量為120～250ml/min；置換液使用相同配方，流量為3L/h；采用前后同時稀釋的稀釋法；大多數(shù)患者采用肝素抗凝法，肝素鈉注射液（常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準字H32022088，規(guī)格2ml∶12500單位）劑量需進行個體化調(diào)整，有明顯出血傾向患者采用無肝素抗凝法，采用血液保存液（Ⅰ）（四川南格爾生物科技有限公司，國藥準字H200583787，規(guī)格500ml）抗凝；根據(jù)患者病情設(shè)定治療時間為12～72h，超濾率為50～300ml/h；治療期間給予24h心電監(jiān)護，準確記錄患者24h出入液量，根據(jù)前1h液體平衡情況決定液體入量及超濾液量，并根據(jù)患者尿量和水腫等情況隨時調(diào)整，保持出入平衡，以維持水電解質(zhì)的平衡和循環(huán)穩(wěn)定，根據(jù)檢測結(jié)果及時調(diào)整機器參數(shù)和置換液配方。

1.4 觀察指標

1.4.1 基線資料

收集并分析患者性別、年齡、急性生理和慢性健康狀況Ⅱ評分（acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ score，APACHE-Ⅱ）、RM發(fā)病誘因、RM臨床表現(xiàn)等基線資料。

1.4.2 RM并發(fā)AKI患者的臨床療效

臨床上詳細記錄了患者的生命體征、24h尿量變化、尿常規(guī)、腎功能及電解質(zhì)、心肌肌鈣蛋白I及心電圖等多種指標水平變化情況。基于本試驗研究目的，重點觀察CBP組、非CBP組治療前后CK、Mb、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、Scr等指標的變化情況。

1.4.3 預(yù)后情況

收集并分析AKI組和非AKI組的住院時間、CBP組與非CBP組的住院期間死亡率等預(yù)后情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合或近似符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較行t檢驗或Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗或Fisher's精確概率法。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

2.1.1 患者性別、年齡及APACHE-Ⅱ評分

364例患者中，男性171例（46.98%），女性193例（53.02%）；年齡為38（25，65）歲，年齡范圍為15～85歲；入院后APACHE-Ⅱ評分為19（16，21）分。

根據(jù)患者住院期間是否發(fā)生AKI分為AKI組（n=177）和非AKI組（n=187）。其中，AKI組：男性81例（45.76%），女性96例（54.24%）；年齡為40（26，66）歲；入院后APACHE-Ⅱ評分為20（17，21）分。非AKI組：男性90例（48.13%），女性97例（51.87%）；年齡為36（24，60）歲；入院后APACHE-Ⅱ評分為18（14，20）分。與非AKI組比較，AKI組更多患者的年齡偏大、APACHE-Ⅱ評分更高（P＜0.05）。

2.1.2 RM的發(fā)病誘因

RM發(fā)病的主要誘因為運動損傷（111例，30.49%）、哈夫病（87例，23.90%）和藥物中毒（76例，20.88%），另外有39例（10.71%）患者為擠壓創(chuàng)傷導(dǎo)致的RM，其他誘因還包括肌病、癲癇、高熱中暑、代謝性疾病、醉酒、蜂蜇傷等，但發(fā)生概率均較低（＜5%）。進一步對AKI組與非AKI組的發(fā)病誘因進行比較分析，擠壓創(chuàng)傷、藥物中毒導(dǎo)致的RM更易發(fā)生AKI；運動損傷、哈夫病導(dǎo)致RM的概率高但不易發(fā)生AKI；代謝性疾病等因素導(dǎo)致RM的概率較低，但有可能導(dǎo)致并發(fā)AKI（表1）。

表1 RM的發(fā)病誘因分析 n（%）

2.1.3 RM的臨床表現(xiàn)

364例（100.00%）患者發(fā)病后均出現(xiàn)肌肉酸痛；261例（71.70%）患者有肌無力的表現(xiàn)；118例（32.42%）患者出現(xiàn)尿色改變（醬油色尿）。此外，肌肉腫脹、胸痛、惡心嘔吐的發(fā)生率也較高，腹痛、發(fā)熱、呼吸困難、四肢抽搐等癥狀發(fā)生率較低（表2）。

表2 364例RM患者的臨床表現(xiàn)

2.2 RM并發(fā)AKI患者的臨床療效觀察

治療前，CBP組與非CBP組的CK、Mb、AST、ALT、LDH、Scr水平無明顯差異。治療后1周，兩組各指標水平均較治療前下降，且CBP組各指標水平均低于非CBP組（P＜0.05）（表3）。

表3 AKI患者CBP治療前后臨床指標水平變化 ±s

表3 AKI患者CBP治療前后臨床指標水平變化 ±s

CK：肌酸激酶；Mb：肌紅蛋白；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；LDH：乳酸脫氫酶；Scr：血清肌酐；a：與同組治療前比較，P＜0.05；b：與CBP組治療后1周比較，P＜0.05

CBP組（n=117）非CBP組（n=60）治療前治療后1周治療前治療后1周CK（U/L）44 852±17 5802198±568a44 654±15 7397101±974ab Mb（U/L）3411±1277458±142a3623±1590876±198ab AST（U/L）843±276320±110a823±227487±146ab ALT（U/L）321±279199±178a309±280235±166ab LDH（U/L）2612±775730±201a2574±781964±243ab Scr（μmoL/L）412±108187±119a424±113276±120ab臨床指標

2.3 預(yù)后情況

364例患者住院時間為10（5，26）天。其中，AKI組住院時間［12（10，26）天］長于非AKI組［8（5，19）天，P＜0.05］。

住院期間共有16例（4.40%）患者死亡，且均為RM并發(fā)AKI患者。其中，非CBP組有13例，CBP組有3例。死亡原因主要有MODS、呼吸衰竭、心力衰竭、休克、彌散性血管內(nèi)凝血等。

3 討論

3.1 RM的發(fā)病誘因及臨床表現(xiàn)

RM的發(fā)病誘因及臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。一般將引起RM的因素分為物理因素和非物理因素。其中物理因素包括擠壓傷、創(chuàng)傷、運動損傷及肌肉活動過度等；非物理因素包括藥物、毒物、感染、代謝性疾病、自身免疫性疾病及電解質(zhì)紊亂等［12］。本研究中，RM患者發(fā)病的主要誘因為運動損傷、哈夫病、藥物中毒和擠壓創(chuàng)傷。

RM的典型臨床表現(xiàn)為肌肉疼痛、腫脹、棕色尿等。本研究中，患者發(fā)病后均出現(xiàn)肌肉酸痛，261例（71.70%）患者有肌無力的表現(xiàn)，118例（32.42%）患者發(fā)現(xiàn)尿色改變（醬油色尿），肌肉腫脹、胸痛、惡心嘔吐等發(fā)生率也較高，這些臨床癥狀可能與肌纖維的內(nèi)容物釋放到血液中有關(guān)。

3.2 RM并發(fā)AKI的影響因素

RM是引起AKI的重要原因之一。RM可導(dǎo)致大量Mb釋放入血，當超過血漿結(jié)合珠蛋白的結(jié)合能力、達到過飽和狀態(tài)時，大量游離Mb可經(jīng)腎小球濾過，流經(jīng)遠端腎小管，與T-H蛋白結(jié)合形成管型并在局部沉積，進而阻塞腎小管，最終導(dǎo)致AKI［4，13］。本研究中，患者病情均較重，AKI發(fā)生率為48.63%，提示早期診斷有一定困難，若能及時診斷并給予正確有效治療，可有效改善預(yù)后［14-15］。本研究還發(fā)現(xiàn)，擠壓創(chuàng)傷、藥物中毒導(dǎo)致的RM更易發(fā)生AKI；運動損傷、哈夫病導(dǎo)致RM的概率高但不易發(fā)生AKI；代謝性疾病等因素導(dǎo)致RM的概率較低，但有可能導(dǎo)致并發(fā)AKI；此外，AKI組患者年齡偏大，提示AKI的發(fā)生與患者年齡也可能相關(guān)。綜上，RM患者并發(fā)AKI可能與擠壓創(chuàng)傷、藥物中毒、代謝性疾病、年齡等因素相關(guān)。

3.3 RM并發(fā)AKI的CBP治療

RM的主要并發(fā)癥有AKI、電解質(zhì)和代謝紊亂、MODS等，其中AKI是最主要的并發(fā)癥，也是影響患者預(yù)后的重要因素，所以RM治療的核心在于保護和改善腎功能［16］。AKI的病理基礎(chǔ)是急性腎小管壞死［17-18］。目前有研究認為治療RM的關(guān)鍵在于糾正低血容量及可能造成腎臟缺血的病因，加快Mb從血循環(huán)及腎臟清除［19］。但目前對于RM并發(fā)AKI的早期預(yù)測仍有爭議［13，20］。對于RM并發(fā)AKI（尤其少尿型），有學(xué)者主張盡早采取包括血漿置換與免疫吸附在內(nèi)的CBP治療，以有效濾過清除Mb、挽救生命［21］；尿量逐漸增加進入多尿期時，使用CVVH治療能更有效地清除小分子毒素、Scr、Mb，糾正高血鉀，延緩AKI進展，同時可以清除白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、干擾素-α等炎癥介質(zhì)［22］，打破由系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)向彌散性血管內(nèi)凝血、AKI、MODS等的惡性循環(huán)發(fā)展，調(diào)節(jié)液體與酸堿平衡、改善血流動力學(xué)、重建機體免疫平衡，有效防治MODS傾向患者［23-26］，改善預(yù)后。CBP治療可通過濾過和吸附機制，持續(xù)緩慢地等滲清除Mb并對血漿晶體滲透壓進行調(diào)節(jié)，減少對組織器官的影響，維持循環(huán)功能的穩(wěn)定，即使對于低血壓的患者，其耐受性亦較好［5］。CBP也為RM治療藥物的應(yīng)用提供了容量條件，尤其是對并發(fā)腎衰竭且尿少的患者應(yīng)用效果較好［27］。

3.4 RM及并發(fā)AKI的綜合治療及預(yù)后

臨床治療RM及并發(fā)AKI患者時，需使用大劑量碳酸氫鈉堿化尿液，以促進腎小管內(nèi)Mb溶解，同時需注意營養(yǎng)支持治療、預(yù)防感染［28］，且RM相關(guān)并發(fā)癥的防治要貫穿始終。在AKI早期行CBP治療，可在降低全身炎癥反應(yīng)的同時減輕患者痛苦。本研究結(jié)果顯示，治療后，AKI組CK、Mb、AST、ALT、LDH、Scr水平均較治療前下降，且CBP組各指標水平均低于非CBP組。全部患者中16例（4.40%）患者死亡，均為RM并發(fā)AKI患者，其中非CBP組有13例，CBP組有3例。主要死亡原因是MODS、呼吸衰竭、心力衰竭、休克、彌散性血管內(nèi)凝血等。

RM早期診斷和治療對于改善疾病預(yù)后具有重要意義，針對RM的嚴重程度給予有效對癥治療十分關(guān)鍵。本研究為單中心回顧性研究，大多病例病情較重，AKI發(fā)生率高，但給予及時積極治療后，大部分患者肌痛癥狀在3天后消失，CK在1周左右恢復(fù)正常，尿常規(guī)指標3天左右恢復(fù)正常。

綜上所述，RM是一種病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥多樣的疾病，臨床診治過程中應(yīng)時刻保持警惕，掌握其流行病學(xué)及臨床特點，盡早進行診斷并給予有效治療。AKI的發(fā)生與患者年齡和多種發(fā)病誘因密切相關(guān)，CBP治療可有效降低患者CK水平、改善腎功能、提高搶救成功率，因此必要時應(yīng)盡早采取包括血漿置換與免疫吸附在內(nèi)的血液凈化治療，以防止MODS的發(fā)生，改善患者預(yù)后。