皮下注射亮丙瑞林輔助腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥臨床觀察

李凱，桂定清，戚瑞虹

達州市中心醫院婦科，四川達州 635000

子宮內膜異位癥以下腹部疼痛、盆腔占位性病變為臨床特征，其致病機制尚無定論，以往研究認為主要與自身免疫功能紊亂、子宮內膜種植異常、炎癥反應、異常血管生成等因素相關，遷延不愈可能導致不孕［1-2］。腹腔鏡手術是子宮內膜異位癥患者的主要治療方法，特別是伴有下腹部、盆腔包塊的患者，但研究發現單純接受手術治療的患者術后復發率較高［3］。因此，臨床常在患者術后聯合性激素及相關制劑輔助治療［4］。促性腺激素釋放激素（GnRH）可通過作用于下丘腦—垂體—性腺軸抑制排卵，促進子宮內膜異位病灶萎縮、壞死及吸收［5］。亮丙瑞林作為一種GnRH激動劑，可在一定程度上降低子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后的疾病復發率［6］。但亮丙瑞林是否可以改善患者的生殖道免疫炎癥反應、血管生成情況尚未可知。本研究探討了皮下注射亮丙瑞林輔助腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥的臨床效果，及其對患者陰道灌洗液中炎癥、血管生成相關指標的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①首次診斷且符合《子宮內膜異位癥診治指南》中的子宮內膜異位癥診斷標準［7］；②年齡＞18歲；③擬行全麻下腹腔鏡手術，且經術后病理檢查確診為子宮內膜異位癥。排除標準：①合并任何部位、任何類型的惡性腫瘤；②合并嚴重肝、腎、心、肺、腦等器官功能障礙或嚴重基礎疾病；③入組前接受過宮腔手術或放化療；④入組前接受過激素類藥物治療；⑤對亮丙瑞林過敏；⑥入組后合并任何類型的急、慢性感染性疾病；⑦孕婦或哺乳期婦女。選擇2020年7月—2022年7月我院收治并符合上述標準的子宮內膜異位癥患者110 例，隨機分為觀察組和對照組，每組55 例。觀察組年齡（29.16 ± 2.13）歲、BMI（21.94 ± 1.29）kg/m2，病程（3.51 ± 1.17）年，美國生育學會子宮內膜異位癥分期標準（r-AFS）分期Ⅰ期10 例、Ⅱ期17 例、Ⅲ期18 例、Ⅳ期10例，合并高血壓8例、糖尿病9例，吸煙史23 例、飲酒史16 例；對照組年齡（29.62 ± 2.65）歲、BMI（22.29 ± 1.43）kg/m2，病程（3.38 ± 1.06）年，r-AFS 分期Ⅰ期12 例、Ⅱ期11 例、Ⅲ期20 例、Ⅳ期12 例，合并高血壓9例、糖尿病7例，吸煙史24 例、飲酒史17 例。兩組上述資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過醫院倫理委員會審核（K20200619176），患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 腹腔鏡手術及術后亮丙瑞林皮下注射方法兩組均在月經干凈后進行全麻下腹腔鏡手術，方法如下：于臍下1 cm 處作10 mm 戳孔、麥氏點水平作2 個5 mm 戳孔，構建氣腹并置入腹腔鏡器械。腹腔鏡下探查并尋找黑色、紫藍色結節病灶或巧克力囊腫，進行剝除或直接電凝灼燒，使用0.9%生理鹽水沖洗盆腔。對照組術后給予米非司酮片口服，25 mg/次，1 次/天，治療12 周。觀察組術后首次月經來潮時給予注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg 皮下注射，每隔4周注射1次，共注射3次。

1.3 指標觀察方法

1.3.1 臨床療效 兩組治療12 周評價臨床療效，評價標準：臨床癥狀及體征完全消失，經超聲檢查提示盆腔包塊消失判定為顯效；臨床癥狀及體征較治療前顯著緩解，經超聲檢查提示盆腔包塊較治療前縮小判定為有效；臨床癥狀及體征較治療前無明顯緩解或加重，超聲檢查提示盆腔包塊較治療前未縮小或增大判定為無效。總有效率 = （顯效 + 有效）例數/總例數 × 100%。

1.3.2 陰道灌洗液炎癥相關指標及血管生成相關指標 采用ELISA法。兩組分別于手術治療前和治療12 周結束時收集陰道灌洗液，室溫下1 000 r/min離心10 min，收集上清。采用ELISA 法檢測陰道灌洗液白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ 干擾素（IFN-γ）等炎癥相關指標，以及可溶性血管內皮生長因子1（sFlt-1）、趨化因子配體2（CCL2）、胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、抗子宮內膜抗體（EMAb）等血管生成相關指標，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3.3 不良反應 記錄兩組治療12 周內皮疹、發熱、肝功能異常、陰道干澀、陰道出血、腹痛、盜汗等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0 統計軟件。計量資料采用K-S 正態性檢驗，呈正態分布以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；非正態分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組顯效28 例、有效25例、無效2例，總有效率為96.36%，對照組分別為17、30、8例及85.45%，兩組總有效率比較P＜0.05。

2.2 兩組治療前后陰道灌洗液炎癥相關指標比較 見表1。

表1 兩組治療前后陰道灌洗液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IFN-γ水平比較（）

表1 兩組治療前后陰道灌洗液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IFN-γ水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療12周比較，#P＜0.05。

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2.3 兩組治療前后陰道灌洗液血管生成相關指標比較 與治療前比較，兩組治療12 周陰道灌洗液sFlt-1水平升高而CCL2、IGF-Ⅰ、MMP-9、EMAb 水平均降低，且觀察組變化更明顯（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后陰道灌洗液sFlt-1、CCL2、IGF-Ⅰ、MMP-9及EMAb水平比較（）

表2 兩組治療前后陰道灌洗液sFlt-1、CCL2、IGF-Ⅰ、MMP-9及EMAb水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療12周比較，#P＜0.05。

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2.4 兩組不良反應發生率比較 觀察組發生皮疹2例、發熱1例、肝功能異常1例、陰道干澀1例、腹痛2 例，不良反應發生率為10.91%；對照組發生皮疹1 例、陰道干澀2 例、陰道出血1 例、腹痛1 例、盜汗1 例，不良反應發生率為12.73%；兩組不良反應發生率比較P＞0.05。

3 討論

子宮內膜異位癥好發于30～40歲女性，近年來發病率呈上升趨勢，大部分患者以月經失調、痛經、腹部包塊等為主要臨床特征，部分患者可能出現不孕［8］。目前研究認為，免疫功能紊亂、炎癥反應、血管異常增生等與子宮內膜異位癥的發生發展密切相關［9］。外科手術是子宮內膜異位癥的重要治療方法，但若術后不聯合性激素類藥物治療，患者術后1年內復發率高達40%［10］。口服性激素有利于異位內膜的萎縮，亮丙瑞林是一種十肽類GnRH激動劑，可通過阻礙垂體、卵巢功能治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等［11］。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義；這提示子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后聯用亮丙瑞林會提高治療效果，且不會增加不良反應的發生風險。

炎癥反應是子宮內膜異位癥發生的重要致病因素。IL-1β主要來源于巨噬細胞，其血清水平與雌激素水平呈正相關關系，可能參與子宮內膜細胞的增殖［12］。以往研究發現，IL-1β 可通過激活環氧化酶2間接提高前列腺素生成及成纖維細胞增殖，從而促進異位內膜細胞遷移、黏附［13］。此外，IL-1β還可通過調節趨化因子促進巨噬細胞的遷移及神經血管生成，促進子宮內膜異位病灶范圍擴大［14］。IL-6可通過誘導基質金屬蛋白酶分解正常子宮內膜基質的膠原纖維，導致組織重塑及滋養細胞侵襲［15］。研究表明，子宮內膜異位癥合并不孕癥患者血清IL-6 水平升高，提示IL-6 可能促進了異位內膜細胞的增殖［16］。此外，IL-6可通過與其他細胞因子的協同作用，促進血管內皮生長因子合成及分泌，進而間接促進子宮內膜異位病灶的侵襲。IL-8可由上皮細胞及內皮細胞分泌，募集并刺激中性粒細胞分泌大量生長因子，參與機體免疫炎癥反應的發生及多種細胞的增殖與黏附。研究發現，異位子宮內膜細胞可通過整合素依賴通路誘導IL-8 大量分泌，進而導致異位灶內膜細胞增殖，加重患者病情［17］。同時，子宮內膜異位癥患者血清IL-8 水平升高會促進全身炎癥反應，持續的炎癥刺激可能會激活異位病灶附近內皮組織向子宮內膜樣組織轉化。IFN-γ是Th1細胞分泌的標志性細胞因子，可參與調節多種免疫細胞的增殖。研究發現，IFN-γ 可促進子宮內膜中的血管生成及重塑，并增加血管通透性［18］。子宮內膜異位癥患者IFN-γ水平升高，通過刺激細胞黏附分子分泌、增強異位內膜細胞活性等方式促進異位內膜生長。TNF-α可促進多種炎癥細胞因子分泌、血管生成及滋養細胞的增殖與分化，低水平的TNF-α 具有抗病原微生物感染的作用，但高水平的TNF-α 可通過間接誘導環氧合酶2過表達，而促進前列腺素大量分泌，進而促進子宮內膜異位癥的炎癥反應。以往研究發現，子宮內膜異位癥患者血清TNF-α水平與疾病嚴重程度有關，可能是由于持續炎癥刺激促進了異位內膜細胞的增殖［19］。本研究結果顯示，兩組治療12 周陰道灌洗液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 及IFN-γ水平均較治療前降低，且觀察組降低更明顯。分析其原因：亮丙瑞林作為GnRH激動劑，能通過消耗垂體中的GnRH受體，使機體呈現藥物性去垂體狀態，進而通過下丘腦—垂體—性腺軸間接抑制T淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞參與異位子宮內膜的發生發展；當免疫細胞在陰道、宮腔及卵巢的趨化、增殖及激活受到抑制后，白細胞介素、TNF-α及IFN-γ等相關炎癥細胞因子水平下降，改變了原本有利于異位內膜細胞增殖的炎癥微環境，進而間接抑制了子宮內膜異位病灶的擴大及轉移。

血管異常增生可能是子宮內膜異位癥的另一重要致病因素。sFlt-1廣泛分布于子宮內膜組織中，可通過抑制血管生長因子分泌，抑制子宮內膜組織中的血管異常增生。研究表明，合并不孕癥的子宮內膜異位癥患者異位組織中sFlt-1 轉錄水平及蛋白表達均較低，這為異位灶內膜細胞的黏附、種植及新病灶形成提供了有利的微環境［20］。CCL2 屬于免疫炎癥相關趨化因子家族，其水平升高可趨化過度激活的巨噬細胞，并促進異位灶內膜細胞的黏附作用，導致病灶向周圍侵襲。IGF-Ⅰ是一種結構與胰島素相似的多肽類物質，與異位內膜細胞中免疫炎癥相關因子、血管內皮生長因子等相關，間接參與異位內膜細胞的增殖及血管生成。研究發現，MMP-9 在子宮內膜異位癥患者異位內膜組織及血清中的表達均高于正常人群，且在疾病初期升高更明顯，提示MMP-9可能參與了異位子宮內膜細胞增殖及疾病初期異常血管生成［21］。本研究結果顯示，兩組治療12 周陰道灌洗液sFlt-1 水平較治療前升高，而CCL2、IGF-Ⅰ、MMP-9、EMAb 水平均較治療前降低，且觀察組變化更明顯。分析原因，一方面亮丙瑞林可能通過與異位子宮內膜細胞上的GnRH 受體結合，直接抑制MMP-9、CCL2 等血管生長相關因子的分泌；另一方面，亮丙瑞林通過下丘腦—垂體—性腺軸抑制患者體內雌激素水平，降低了雌激素誘導的異位內膜細胞及血管內皮細胞增殖，間接抑制了患者生殖道內異常血管增生，保護了患者生殖道血管內皮細胞的完整性及血管微環境穩態，進而抑制了患者術后子宮內膜異位病灶的轉移及復發。

綜上所述，皮下注射亮丙瑞林輔助腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥的臨床療效較好、安全性較高，同時有助于抑制患者陰道內的炎癥反應及異常血管生成。本研究最終納入研究的病例數較少，且缺少對疾病遠期療效及復發率的評估，未來需擴大樣本量并延長觀察時間，深入觀察遠期治療效果。