吳門解毒通絡外治法對克羅恩病肛瘺手術后創面和炎癥因子的影響

張 莉,孫薛亮,韓 娟,張兆征,文 科

(1.安徽中醫藥大學研究生院,安徽 合肥 230012;2.南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院肛腸科,江蘇 蘇州 215007;3.蘇州市中西醫結合醫院肛腸科,江蘇 蘇州 215007)

克羅恩病(Crohn’s disease,CD)是一種機制尚未闡明的慢性炎癥性疾病,可侵犯消化道的任何部位,目前沒有可以根治的治療方案,且隨著病程的進展容易形成腸梗阻、腸穿孔、消化道出血以及瘺管等嚴重并發癥,嚴重影響患者的生活質量[1]。目前,中國CD發病率呈逐年上升趨勢,已成為一個亟待解決的重大社會健康問題[2]。肛瘺是CD患者常見的肛周并發癥,同時也是CD患者預后不良的高危因素之一[3]。CD并發的肛瘺復雜程度及復發率均較高,如何盡早修復瘺管內口處腸黏膜屏障,閉合瘺管,并長期維持瘺管的愈合是目前國內外CD肛瘺研究的熱點和難點問題。近年來,中醫藥運用辨證論治方法治療CD肛瘺顯示出獨特的優勢[4]。筆者所在科室以中醫吳門醫派理論為指導,采用吳門解毒通絡外治法治療CD肛瘺取得了較好的臨床療效[5]。本研究在前期臨床研究[5-6]的基礎上,遵循國內外指南共識,進一步繼承吳門醫派絡病理論中解毒通絡外治法的理論與臨床經驗,采用循證醫學的方法觀察吳門解毒通絡外治法對CD肛瘺術后創面愈合及炎癥因子的影響,現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 CD肛瘺的診斷參照《克羅恩病肛瘺診斷與治療的專家共識意見》[7]中的標準。

1.1.2 濕熱蘊結證辨證標準 參照《中醫消化病診療指南》[8]及《中醫診斷學》[9]中的相關內容制定辨證標準,具備主癥2項及次癥1～2項者可診斷為該證候。主癥:①腹痛并且拒按;②大便瀉下臭穢或夾黏液或鮮血;③肛門灼熱疼痛。次癥:①口苦口黏;②胃脘痞滿;③惡心納呆;④腸鳴;⑤小便短赤;⑥舌紅、苔黃膩、脈數。

1.2 納入標準 ①符合以上西醫診斷及辨證標準;②同意接受英夫利昔單抗聯合掛線引流手術治療,無實驗藥物使用的禁忌,未采用其他針對腸道病變治療的藥物;③簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①膿毒敗血癥、活動性病毒性肝炎、結核等活動性感染患者;②妊娠期、哺乳期女性患者;③合并結直腸腫瘤、非CD導致的腸道炎癥性疾病患者;④合并有嚴重心、肺、腎基礎性疾病者;⑤合并有嚴重心理疾病、免疫缺陷疾病者。

1.4 一般資料 選取蘇州市中醫醫院肛腸科2021年1月至2022年12月收治的60例CD肛瘺患者,采取隨機數字表法分為觀察組和對照組,每組30例。觀察組30例,男18例,女12例;年齡17～55歲,平均年齡(30.70±8.32)歲;體質量指數(body mass index,BMI)(20.56±3.20)kg/m2;肛周疾病活動指數(perianal disease activity index,PDAI)(13.00±2.86)分;疾病部位分型:回結腸型14例,結腸型9例,回腸型7例;瘺管數量:1個10例,2個13例,3個及以上7例;主管Park’s分型:括約肌間型5例,經括約肌型20例,括約肌上型3例,括約肌外型2例。對照組30例,男20例,女10例;年齡18～45歲,平均年齡(30.37±6.63)歲;BMI(20.68±2.80)kg/m2;PDAI(13.33±3.02)分;疾病部位分型:回結腸型13例,結腸型10例,回腸型7例;瘺管數量:1個13例,2個11例,3個及以上6例;主管Park’s分型:括約肌間型4例,經括約肌型21例,括約肌上型3例,括約肌外型2例。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經蘇州市中醫醫院倫理委員會批準(批準號:2020倫研批021)。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 患者入院后在術前肛門MRI引導下行掛線引流手術治療,術后予以常規肛周換藥治療,并給予抗生素預防感染治療。術后第3天開始給予英夫利昔單抗(商品名為類克,瑞士齊拉格股份公司生產,每支100 mg),按照5 mg/kg靜脈輸注誘導緩解。第1次使用后的第2、6周各使用1次,達到應答后,每隔8周進行1次維持緩解治療。

2.1.2 觀察組 在對照組治療的基礎上使用解毒通絡方熏洗坐浴和黃葵斂腸湯灌腸,解毒通絡方組成:苦參20 g,黃柏、紫花地丁、魚腥草各15 g,絲瓜絡、防風各12 g,絡石藤、雞血藤各10 g。將上述中藥浸入1 000 mL冷水中浸泡30 min,然后濃煎為200 mL,加入2 000 mL溫水中囑患者坐浴,術后第2天開始,每日2次,每次15 min。黃葵斂腸湯方藥組成:黃蜀葵花、地錦草、鳳尾草各30 g,紫草、茜草炭各15 g,五倍子5 g。將上述中藥浸入1 000 mL冷水中浸泡30 min后煎煮,濃煎為100 mL,術后第2天開始,睡前保留灌腸30 min,每日1次,每次100 mL,持續治療14周。中藥均購自蘇州天靈中藥飲片有限公司。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 兩組創面愈合情況 包括創面分泌物評分、拆線時間及瘺口愈合時間。創面分泌物評分依據以下評分標準[10]:分泌物滲透0～4層紗布計0分;分泌物滲透4～8層紗布(含4層)計2分;分泌物濕透8～16層紗布(含8層)計4分;分泌物濕透超過16層(含16層)紗布計6分。評分越高說明分泌物越多,創面愈合情況越差。拆線標準依據《克羅恩病肛瘺診斷與治療的專家共識意見》[7]:英夫利昔單抗誘導緩解療程(第6周)結束,PDAI評分顯著下降,瘺管管徑變小且紅腫消退,擠壓無膿性分泌物,影像學肛周MRI檢查炎癥病灶明顯縮小。以手術日到拆線日之間的時間為拆線時間。瘺口愈合時間為手術后到創面愈合平整、按壓無分泌物流出的時間。

2.2.2 兩組治療前后瘺管炎癥因子水平 收集術后標本瘺管內壁組織及治療后第14周直腸內口黏膜組織,應用酶標儀(Infinite F50)采用酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-12、IL-23水平。

2.3 療效判定標準 依據《世界胃腸病組織克羅恩病肛瘺專家共識》[11]中有關標準以及PDAI評分、專科醫生檢查來評定兩組臨床療效。臨床控制:創面愈合平整、無硬結條索及創面按壓無分泌物流出,PDAI評分=0;有效:部分瘺管瘺口閉合,瘺管分泌物量減少一半以上,04,臨床癥狀無改善甚至加重。

2.4 安全性檢測及不良反應 安全性指標:生命體征(血壓、呼吸、心率、體溫)、血常規、肝腎功能、凝血功能、電解質、心電圖。每次輸注英夫利昔單抗前及隨訪終點均檢查以上指標。不良反應:整個研究期間從試驗開始到隨訪結束,密切觀察兩組患者發生的不良反應,在患者的觀察表中詳細記錄不良事件的時間、處理方式與經過。在綜合考慮合并疾病、合并用藥的基礎上,評價其與實驗的相關性,并詳細記錄,并注明該病例是否繼續進行試驗等情況。

3 結果

3.1 兩組創面愈合情況比較 兩組治療后創面分泌物評分均較治療前顯著減少(P<0.05),且觀察組減少程度顯著大于對照組(P<0.05)。術后14周,觀察組和對照組分別有1例及2 例患者未拆線,有7例及14例瘺管未愈合;觀察組拆線時間及瘺管愈合時間顯著少于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 兩組創面分泌物評分比較

表2 兩組拆線時間、瘺管愈合時間比較

3.2 兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療后TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且觀察組降低程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

3.3 兩組臨床療效比較 兩組臨床療效比較,差異有統計學意義(P<0.05),觀察組臨床療效優于對照組。見表4。

表4 兩組臨床療效比較

3.4 兩組不良反應情況比較 兩組患者治療過程中生命體征、血常規、肝腎功能、凝血功能、電解質等均未發現明顯異常。對照組有1例患者在輸注英夫利昔單抗過程中出現輕微頭暈、惡心癥狀,予以降低輸注速率后好轉,未影響治療。觀察組有1例患者輸注英夫利昔單抗出現乏力、困倦癥狀,后自行緩解,2例患者灌腸后出現輕微腹部不適、肛門疼痛,對癥處理后緩解,均未影響治療。兩組的不良反應發生率(3.33%vs10%)相比較,差異無統計學意義(χ2=0.268,P=0.605)。

4 討論

CD肛瘺需要多學科綜合治療,掛線手術引流后手術創面如何盡快愈合,如何盡早拆除掛線,閉合瘺管,并長期維持瘺管的閉合是目前肛腸外科臨床診治迫切需要解決的問題。掛線引流手術能夠保留肛門括約肌的完整性,已經成為CD肛瘺的首選手術方式,此種術式使瘺管引流通暢,從而限制了膿腫的形成。在充分掛線引流瘺管后,采用英夫利昔單抗治療CD肛瘺是目前國內外指南共識推薦的療法[7,12]。CD是與免疫功能密切相關的腸道疾病,CD肛瘺能否被成功治療與腸道、瘺管內口及瘺管炎癥反應密切相關,瘺管內口腸道黏膜的慢性透壁性炎癥使得瘺管的分泌物、炎癥反應持續存在無法消退,因此,為了減輕瘺管炎癥反應,中醫外治法已經被廣泛應用于CD肛瘺的治療。有研究[4]報道,采用中藥熏洗坐浴及灌腸療法治療CD肛瘺,具有緩解疼痛、斂創生肌、抗炎修復等療效,但具體機制尚不明確。有研究[13]表明,炎癥細胞因子參與了肛瘺的發展和持續,創面愈合與炎癥因子密切相關。分子生物學研究[14]表明,CD肛瘺患者的瘺管和內口相較于非CD肛瘺而言,其存在大量的巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。在CD的疾病發展過程中,IL-6激活了核因子-κB通路,使得上皮細胞的通透性增加,從而使腸黏膜微循環發生障礙[15]。與非CD腺源性肛瘺相比較,直腸內口及瘺管內IL-6含量有所增加(與直腸黏膜相比)[16],IL-12含量顯著升高[17]。沿瘺管局部注射抗TNF-α單抗被證實是治療CD肛瘺有效且安全的方法[18]。IL-23是炎癥因子的一種,其作用于記憶T細胞,可以促使Th17細胞分泌IL-17,IL-17進一步誘導IL-6、TNF的表達,這些炎癥因子又可促進IL-23的表達,形成了對腸道黏膜損傷的惡性循環[19]。因此,筆者在本研究中通過檢測瘺管及內口腸黏膜TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23的水平變化情況,以期進一步評估治療藥物的效果及可能的作用機制。

吳門醫派起源于蘇州,葉天士為吳門醫派的代表人物[20],他創立了溫病學說并完善了絡病理論,發揚了“通絡法”,對后世疾病治療產生了深遠影響。中醫學中沒有與CD對應的疾病名稱,近現代醫家多將其歸屬于“腹痛”“泄瀉”“便血”“腸癰”等范疇,但是缺乏對CD肛瘺核心病機的論述。本研究所納入的CD肛瘺患者為濕熱蘊結證,肛周手術部位受“金刃所傷”,局部氣血不暢,形成瘀血,所以傷口局部以濕熱、熱毒、血瘀等濁邪為主。筆者團隊在長期治療CD肛瘺的過程中,運用吳門醫派絡病理論,總結出CD肛瘺的核心病機為“濕、熱、瘀、毒”,治以清熱利濕、通絡化瘀解毒為主,運用解毒通絡方坐浴聯合黃葵斂腸湯灌腸來治療此病。

前期研究[5]表明,解毒通絡方中黃柏、魚腥草及紫花地丁清熱利濕、解毒通絡,能夠有效控制腸道炎癥反應,苦參清熱燥濕、收澀止癢,絡石藤和防風具有祛風通絡止痛的療效。絲瓜絡、雞血藤祛瘀通絡、斂瘡生肌,有效縮短拆線時間,提高CD肛瘺治愈率。動物實驗研究[21]表明,黃葵斂腸湯通過調節IL-6/STAT3通路和IL-23/IL-17炎癥軸改善潰瘍性結腸炎模型小鼠的腸道炎癥反應。黃葵斂腸湯中,黃蜀葵花清利濕熱、消腫解毒,具有較好的抗炎、抗纖維化作用,能使三硝基苯磺酸誘導的潰瘍性結腸炎模型小鼠TNF-α及γ干擾素水平顯著降低,從而控制腸道的炎癥反應,改善癥狀[22]。地錦草、鳳尾草、紫草、茜草合用清熱解毒、利濕、涼血止血化瘀,地錦草、紫草及茜草均具有明顯的抗炎及調節免疫功能的作用,且研究[23]顯示鳳尾草的提取物具有明顯的抗炎及抑菌作用。五倍子澀腸止瀉、收濕斂瘡,具有止瀉、抗炎、鎮痛的功效。諸藥合用能夠起到清熱利濕、化瘀解毒、涼血止血之功效。

本研究結果顯示,治療后觀察組的拆線時間及瘺管愈合時間短于對照組,創面分泌物評分低于對照組,臨床療效優于對照組,表明解毒通絡方坐浴聯合黃葵斂腸湯灌腸治療CD肛瘺療效顯著。并且治療14周后,觀察組炎癥因子水平明顯低于對照組,提示此治療方法作用機制可能與降低瘺管及腸黏膜炎癥因子水平有關。