垂體催乳素瘤的臨床特點及診治要點更新
——基于《2022版ICCE/AME垂體催乳素瘤臨床實踐共識》解讀

譚惠文，李丹婷，余葉蓉*

1.610041 四川省成都市，四川大學華西醫院內分泌代謝科

2.610041 四川省成都市，四川大學華西醫院垂體瘤及相關疾病診療中心

垂體催乳素瘤是一種由垂體催乳素細胞瘤過量合成和分泌催乳素（prolactin，PRL）引起的神經內分泌疾病。催乳素瘤是最常見功能性垂體腺瘤，其患病率約為50/10 萬，年新發病例為3/10 萬～5/10 萬［1-2］。垂體催乳素瘤典型的臨床表現有閉經、溢乳、不孕/不育、高催乳素血癥相關的臨床癥候群及腫瘤占位效應，如頭痛、復視、視力下降、視野受損甚至失明等。垂體催乳素瘤雖然屬于垂體良性腫瘤，但其所致的高催乳素血癥和腫瘤占位效應對患者軀體健康和心理健康造成負面影響，嚴重影響患者的生活質量。垂體催乳素瘤的規范化診療對于恢復并維持正常垂體功能和提高患者生活質量具有重要的意義。

2022年國際臨床內分泌學分會（International Chapter of Clinical Endocrinology，ICCE）和意大利臨床內分泌學家協會（Italian Association of Clinical Endocrinologists，AME）結合最新的臨床實踐證據在2011年美國內分泌學會高催乳素血癥診治臨床實踐指南［3］（以下簡稱2011 版美國指南）基礎上發布了最新的臨床實踐共識申明——《2022版ICCE/AME垂體催乳素瘤臨床實踐共識》［4］（以下簡稱2022 版ICCE/AME 新共識），并對臨床證據質量和共識建議的強度進行分級。本文從垂體催乳素瘤的臨床特點、診斷、治療、特殊群體和特殊情況［多巴胺受體激動劑（dopamine agonists，DA）抵抗及侵襲性疾病］等5 個方面展開闡述，旨在為臨床醫生規范化診治垂體催乳素瘤提供臨床實踐參考。

1 臨床特點

垂體催乳素瘤的臨床癥狀包括高催乳素血癥和腫瘤占位效應相關的臨床癥候群，2022 版ICCE/AME 新共識指出垂體催乳素瘤臨床癥狀因性別、年齡、腫瘤大小、PRL 水平及高催乳素血癥持續時間的差異而有所不同。

1.1 高催乳素血癥相關臨床癥候群

垂體催乳素瘤患者中青年女性居多，男女性別比例懸殊（女∶男=10∶1）。臨床流行病學調查數據顯示，在50 歲之后的兩性垂體催乳素瘤發病率是接近的。女性垂體催乳素腺瘤患者典型的臨床表現為閉經、溢乳，而男性垂體催乳素瘤患者可能表現為性欲減退、性功能障礙、性腺功能減退及其繼發癥狀。值得注意的是，勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）常是男性垂體催乳素瘤的最早臨床表現。男性患者一旦出現肌肉松弛、陰毛稀疏、發際線上移、胡須生長變慢、睪丸變小（軟）等，常提示性腺功能減退。部分患者甚至出現男性乳腺發育等第二性征減退現象，貧血、骨量減少和骨質疏松也是長期高催乳素血癥相關的性腺功能減退的表現。

1.2 瘤體占位效應相關臨床癥候群

除了上述高催乳素血癥所致癥候群，垂體催乳素瘤還可以出現腺瘤增大導致腫瘤占位效應。主要臨床表現包括：頭痛、惡心、嘔吐；視力下降或視野缺損；鄰近組織受壓所致的相應臨床癥狀。垂體催乳素瘤患者反復出現的頭痛常與瘤體長大壓迫鞍隔有關，而瘤體一旦突破鞍隔向鞍上生長，反而可能因為壓力的釋放而頭痛部分緩解，但可導致視交叉受壓進而出現視力下降或視野缺損，主要表現為顳側或顳側上方偏盲。一旦瘤體繼續長大侵襲下丘腦可能出現食欲異常、睡眠障礙、體溫調節障礙、自主神經功能紊亂等下丘腦綜合征，壓迫垂體柄可導致中樞性尿崩癥的煩渴、多飲、多尿等臨床表現。如果瘤體侵襲海綿竇，壓迫顱神經（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）可引起復視、眼瞼下垂、眼外肌麻痹或感覺異常等。如果垂體催乳素瘤壓迫周圍正常分泌垂體激素［如生長激素（growth hormone，GH）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）等］的腺垂體細胞，可能導致一種或多種垂體前葉激素的缺乏。另外，垂體催乳素瘤僅僅作為垂體混合腺瘤或多發內分泌腺瘤病的部分構成時，患者還可出現其他垂體-靶腺激素水平異常相應的臨床表現［5］。

2022 版ICCE/AME 新共識建議對于性欲減退（男/女）、月經紊亂或閉經（女性）、ED（男性）、溢乳或不孕不育（男/女）、鞍區/垂體影像學檢查［如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）］有異常發現的所有臨床疑似患者篩查測定PRL 水平；根據有垂體催乳素瘤的家族史、發病年齡早（＜20 歲）和侵襲性生長（腫瘤的生長不受控制）或者合并其他內分泌疾病，要考慮有無遺傳因素參與，如多發性內分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）。

瘤體產生占位效應可能導致垂體前葉激素（GH、TSH、ACTH 等）分泌障礙，出現垂體前葉功能減退。在垂體前葉功能減退的所有臨床表現中，下丘腦-垂體- 腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA 軸）受累癥狀和體征識別十分重要，因為垂體危象可能嚴重影響患者健康甚至危及患者生命安全。因此，2022 版ICCE/AME 新共識建議垂體大腺瘤或懷疑有垂體功能低下的微腺瘤的患者均推薦篩查有無垂體前葉功能低下。

2 診斷與鑒別診斷

垂體催乳素瘤需要根據患者的臨床癥狀和體征、PRL 水平以及鞍區/垂體影像學檢查來診斷［5］。

2.1 高催乳素血癥

高催乳素血癥的診斷主要通過測定基礎PRL 水平來確定，PRL 水平常與垂體催乳素瘤瘤體體積相關，當PRL＞200～250 μg/L 時提示瘤體直徑常＞1 cm（分泌PRL 的垂體大腺瘤）。由于PRL 呈脈沖式分泌，在空腹、睡眠時水平較高，緊張、應激、運動、行走、靜脈穿刺、富含蛋白質的飲食均會刺激PRL 的分泌［6］。因此，2022 版ICCE/AME 新共識推薦非空腹測定，采血時應提前15～20 min 放置留置針并避免上述影響因素［7］。由于檢測方法的多樣化，2022 版ICCE/AME 新共識建議所有臨床醫生應知曉所采用的PRL 檢測方法及計量單位；在垂體大腺瘤（如瘤體直徑＞3 cm）PRL 水平不成比例升高的情況下，應對PRL 正常或僅輕度升高的樣本進行連續稀釋后再測量PRL 水平，以盡可能排除鉤狀效應［8］。

由于可能存在“假性催乳素瘤”，2022 版ICCE/AME 新共識建議臨床醫生詳細采集高催乳素血癥患者的醫療和用藥史，以排除生理性（包括妊娠、哺乳）、繼發性（如肝功能異常、腎功能不全、原發性甲狀腺功能減退等）和藥源性（如正在接受降壓藥、胃腸道藥物、多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑等藥物治療）高催乳素血癥［8-12］。這與2011 版美國指南［3］和《中國垂體催乳素腺瘤診治共識（2014 版）》［5］（以下簡稱2014 版中國共識）觀點一致。當懷疑藥源性原因導致的高催乳素血癥時，應在停用相關藥物3～4 d 后重復檢測PRL。對于可疑藥物引起的高催乳素血癥，2022 版ICCE/AME 新共識不建議首先進行垂體影像學檢查。只有在停用或更換可疑藥物后高催乳素血癥仍持續存在時才考慮應進行鞍區/垂體MRI 增強檢查；如果沒有明確診斷和恰當的垂體MRI 檢查，不宜開始使用DA 治療。

2.2 鞍區影像學檢查

鞍區MRI 是垂體催乳素瘤診斷的金標準，動態增強成像有助于垂體微腺瘤的發現。2022 版ICCE/AME新共識建議結合臨床進行仔細的神經影像學評估，以免誤診（假陽性）。2022 版ICCE/AME 新共識建議接受DA 治療的垂體大腺瘤患者在3～6 個月內復查垂體增強MRI，對垂體微腺瘤患者則推薦12 個月內復查。如果對藥物治療無反應或出現了新的癥狀，應考慮提前復診或縮短訪視間隔時間。鑒于釓可在人體組織中長期保留，且安全性尚有爭議［13］，2022 版ICCE/AME 新共識建議在垂體催乳素瘤（尤其是垂體大腺瘤）的長期隨訪中應限制釓造影劑的使用，該觀點在之前的2011 版美國指南與2014 版中國共識未提及或強調。

3 治療與隨訪

對于大部分垂體催乳素瘤，DA 治療是一線治療，適用于各種大小的垂體催乳素瘤，包括微腺瘤（≤1 cm）、大腺瘤（1～4 cm）和巨大腺瘤（＞4 cm）。DA 可以使近90%的特發性高催乳素血癥或垂體催乳素微腺瘤患者和75%～80%的垂體催乳素大腺瘤患者PRL水平正常化［14］，絕大部分的垂體大腺瘤患者治療初期觀察到腫瘤縮小［15］。目前臨床上最常用的DA 主要有溴隱亭和卡麥角林。卡麥角林作為新型長效麥角堿衍生物類DA，胃腸道反應等不良反應少于溴隱亭，藥物安全性和耐受性良好。因此，2022 版ICCE/AME 新共識建議首選卡麥角林治療，以最低的有效劑量來抑制PRL的過多分泌和縮小腫瘤體積。同時提醒，卡麥角林治療可能導致患者出現意向控制障礙，接受DA 定期詢問精神癥狀，有神經精神疾病病史的垂體催乳素瘤患者應謹慎使用DA。2022 版ICCE/AME 新共識建議對卡麥角林不耐受又不適合手術的患者，以及在卡麥角林沒有供應或供應匱乏的國家或地區選擇溴隱亭治療。目前卡麥角林在國內較難購買，溴隱亭已經證實安全、有效、藥物可及性較佳，且價格相對便宜，因此2014 版中國共識指出目前溴隱亭是國內垂體催乳素瘤的治療首選和常用藥物，當然，對溴隱亭耐藥的垂體催乳素瘤患者可選用卡角麥林治療［5］。

2022 版ICCE/AME 新共識建議在需要治療且患者又不愿意接受長期藥物治療的情況下，進行經蝶竇垂體腺瘤切除術（transsphenoidal pituitary surgery，TSS）。TSS 作為神經外科微創技術，其治愈率高，且并發癥發生率相對較低。最新一項薈萃分析表明，單獨手術可使約74%的垂體催乳素瘤患者獲得了長期疾病緩解，而僅有37%的患者在藥物治療停藥后獲得長期疾病緩解；在分泌PRL 的垂體微腺瘤患者，TSS 術后緩解率可高達83%［16］，提示手術可以作為垂體催乳素瘤患者（特別是年輕女性的垂體催乳素微腺瘤患者）可行的一線替代治療選擇。放射治療通常適用于手術失敗后仍有對DA耐藥的腫瘤殘余或腫瘤生長不受控制的患者，目的主要是控制腫瘤生長，生化緩解促進PRL 水平正常化則是輔助目標。此外，與2011 版美國指南相比，2022 版ICCE/AME 新共識特別強調要進行垂體催乳素瘤的多學科專家團隊（multidisciplinary team，MDT），特別是針對垂體催乳素大腺瘤或巨大腺瘤。

3.1 垂體催乳素大腺瘤

分泌PRL 的垂體大腺瘤患者治療目的主要是快速緩解神經-眼科癥狀，控制PRL 水平，縮小腫瘤體積。2022 版ICCE/AME 新共識建議無論腫瘤大小、即使患者有巨大的腺瘤和/或嚴重的神經損傷癥狀或視覺障礙，在嚴格的臨床和實驗室控制下依然首選卡角麥林治療來快速改善神經-眼科癥狀。手術應作為侵襲性腺瘤患者DA 無效后的二線治療。對于使用DA 治療后（2 周內）沒有快速改善嚴重的神經-眼科損害，或對DA 抵抗或不耐受，或對DA 治療出現藥物“逃逸現象”（治療中PRL 水平繼續升高）的患者推薦由經驗豐富的垂體外科專家進行腺瘤切除［17］。這一建議與之前垂體催乳素瘤相關指南或共識［3］提倡的急性腫瘤誘發視力急劇下降需要急診手術減壓之外，DA 仍然是絕大多數分泌PRL的垂體大腺瘤或巨大腺瘤患者的首選藥物治療的觀點一致。而在長期接受DA 治療的垂體催乳素大腺瘤患者中，當腫瘤持續存在，PRL 水平仍異常的情況下不要停用DA。僅在經過長期DA 治療后在DA 劑量逐漸減少的過程中顯示腫瘤完全消失（或腫瘤大小至少縮小50%）且PRL 水平維持在正常低限的患者可考慮停用DA，但需要每季度密切隨訪PRL 水平和垂體-性腺軸功能。侵襲性垂體催乳素大腺瘤患者接受DA 治療，部分患者如果對于藥物反應較好，應警惕腫瘤迅速縮小導致腦脊液滲漏風險。當出現腦脊液鼻漏時應由耳鼻喉科或神經外科醫生緊急評估［18］。垂體催乳素大腺瘤伴囊變，DA等藥物治療通常無法縮小腫瘤體積，對于這類囊性垂體催乳素瘤可以進行手術治療，特別是當持續存在視覺障礙時。對DA 和手術均不能控制的垂體催乳素大腺瘤患者建議進行放射治療，放射治療決策都應在垂體疾病MDT 中進行討論。

3.2 垂體催乳素微腺瘤

2022 版ICCE/AME 新共識提出垂體催乳素微腺瘤患者治療目的是改善臨床表現，解決溢乳，恢復性腺功能和生育能力。這與2011 版美國指南以及2014 版中國共識所提及“對催乳素微腺瘤患者，治療的目的是控制PRL 水平，保留性腺功能和性功能”觀點一致。在女性患者中，應該給予能夠維持正常月經周期和抑制溢乳最低劑量的卡角麥林。研究表明，卡角麥林可以使73%～96%的高催乳素血癥患者的PRL 水平正常化；在50%以上的垂體催乳素微腺瘤患者中觀察到腫瘤瘤體縮小［19］。另外，2022 版ICCE/AME 新共識建議如果性腺功能減退或溢乳癥狀輕微，對于患者生活質量影響不嚴重，可臨床觀察；對于暫時無妊娠計劃的垂體催乳素微腺瘤女性，也可以考慮口服雌、孕激素避孕藥。

3.3 骨質疏松癥

DA 治療垂體催乳素瘤可以改善骨密度，并通過降低PRL 水平和恢復性腺軸的功能防止進一步的骨質流失，降低骨折風險。但2022 版ICCE/AME 新共識提出有必要在治療高催乳素血癥的同時，采用與普通人群相同的治療方案來治療骨質疏松癥，一般措施包括改變生活方式、補充鈣劑和維生素D，其中補充鈣劑是藥物治療和預防策略的重要組成部分，同時，患者應維持血清25 羥維生素D 推薦范圍（30～50 μg/L）的下限以上，抗骨質疏松藥物包括雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽、地舒單抗、雷洛昔芬、甲狀旁腺素類似物（如特立帕肽）等，以促進骨形成并抑制骨吸收。

3.4 隨訪

對于病情較輕且無視力損害的患者，2022 版ICCE/AME 新共識建議生化、眼科和神經放射學隨訪不宜太頻繁，可于出院3～6 個月后進行第1 次評估，根據臨床病程進行后續評估：有反應的患者每6～12個月評估1次，部分反應的患者隨訪則應更頻繁（3～6 個月評估1 次）。

而對于大多數病情嚴重的患者應短期內控制病情：在第1 個月內應嚴格進行神經、眼科檢查和臨床評估，以便必要時指導神經外科干預的時機；前3 個月應每周或每月評估PRL 水平，如果治療有效，之后的隨訪時間可延長；治療時應根據眼科及PRL 水平的變化進行MRI 的復查。

2011 版美國指南建議對于DA 治療至少2年，PRL水平不再升高且MRI 無可見腫瘤殘留的患者可以逐漸減少并停止治療。而2022 版ICCE/AME 新共識結合臨床實踐，明確提出如果降低DA 劑量后PRL 水平再次升高，則不應停止DA 治療。對于垂體微腺瘤，男性患者的治療應該是終身的，以維持正常的性激素，而女性患者當雌激素下降導致PRL 水平自發正常化后，可以在絕經后停止治療，PRL 長期正常化的患者可以停止長期隨訪。垂體大腺瘤的治療也應該是終身的，嘗試停藥偶爾可以成功，但均需要隨訪。可以考慮手術治療以獲得緩解。

4 特殊人群（兒童/青少年、孕婦和絕經后女性）

4.1 兒童/青少年

2022 版ICCE/AME 新共識建議對患有垂體催乳素瘤的兒童進行DA 治療，以保護正常的垂體功能和視力，保障生長發育和性發育；對DA 抵抗或不耐受的兒童或青少年患者，神經外科手術治療可以作為備選方案［3］。

4.2 孕婦

在妊娠前有垂體催乳素微腺瘤的患者，PRL 水平降至正常或接近正常，恢復規律月經后可以考慮妊娠。對于垂體大腺瘤女性患者，需在腺瘤縮小后方可考慮妊娠，以盡量減少妊娠期間腫瘤長大的風險。

2022 版ICCE/AME 新共識建議垂體催乳素瘤女性患者計劃妊娠，醫療機構為其提供充分的信息，并使其容易獲得內分泌專科醫生的咨詢。在垂體催乳素瘤合并妊娠的情況下，應該由MDT（包括內分泌科、神經外科、婦產科、眼科專家等MDT）討論各種治療的利弊風險和制訂個體化方案。建議在計劃妊娠時進行DA 治療（首選卡麥角林，以提高藥物耐藥性），并在確認妊娠后停止治療。請臨床醫生注意，這與2014 版中國共識推薦妊娠前有垂體催乳素微腺瘤的女性患者在孕12 周后停藥和垂體催乳素大腺瘤女性患者妊娠期間全程用藥有所不同。妊娠過程本身可以使PRL 升高，因此，妊娠期間不推薦檢查PRL 水平，在妊娠穩定期和產后早期不宜進行垂體MRI 檢查，以避免影像學檢查對胎兒造成潛在不良影響。垂體催乳素大腺瘤患者在妊娠的早、中、晚期分別進行一次全面而系統的臨床、生化和垂體功能以及神經-眼科的評估。建議對妊娠期間出現腫瘤壓迫癥狀的垂體催乳素瘤患者進行無釓造影劑的MRI、垂體功能和神經-眼科評估。2022 版ICCE/AME 新共識建議在妊娠期間有癥狀的垂體催乳素大腺瘤患者重新使用DA 治療（首選卡麥角林），以快速緩解臨床癥狀，并建議在孕產婦分娩后也可維持用藥［20-21］。

2022 版ICCE/AME 新共識建議垂體催乳素微腺瘤患者經陰道分娩（除非產科醫生有其他建議），而垂體催乳素大腺瘤患者的分娩方式則要根據具體情況制訂個體化方案［22］。對于妊娠穩定期的垂體催乳素瘤產婦可以進行母乳喂養，期間推遲重新開始DA 治療。在分娩后或停止母乳喂養后采取物理避孕措施，以便在3～6個月內對PRL 水平進行評估，并對垂體催乳素大腺瘤患者后續進行垂體MRI 評估。但對于產后復發的有癥狀的高催乳素血癥的女性患者，推薦考慮重新開始DA治療。

4.3 絕經后女性

絕經可能對垂體催乳素瘤患者的自然病程有益［23］。最近的臨床研究觀察提示，絕經期間未經治療的垂體催乳素微腺瘤患者的PRL 水平自發正常化，甚至部分患者出現腫瘤消失［24］。2022 版ICCE/AME 新共識建議垂體-性腺功能低下的女性垂體催乳素瘤患者的激素替代治療至少要持續到生理性絕經。絕經后的垂體催乳素微腺瘤女性患者可考慮嘗試停用DA 治療，如果PRL 水平升高則每年監測一次，若PRL 水平逐漸升高則進行垂體MRI 檢查。而垂體催乳素大腺瘤患者絕經后推薦繼續DA 治療，劑量以能控制腫瘤生長的最低劑量為準，并根據具體臨床狀況進行規律隨訪。

5 DA 抵抗和侵襲性疾病等特殊情況

2022 版ICCE/AME 新共識建議對所有垂體催乳素大腺瘤患者進行嚴格的隨訪，尤其是男性患者，因為其病情不穩定的風險較高。這類巨大或侵襲性腫瘤的緩解率較低，因為患者內分泌生化緩解常與腺瘤大小呈負相關。術前高催乳素血癥的PRL 最高水平和是否侵襲海綿竇是術后內分泌生化緩解預后的預測因子。

在DA 抵抗或藥物逃逸或腫瘤生長失控的情況下，2022 版ICCE/AME 新共識建議快速采用聯合治療（再次手術+放射治療+DA 等藥物治療）。對DA 抵抗的垂體催乳素大腺瘤患者，如果手術和/或放療失敗，或呈侵襲性生長患者，推薦采用口服新型烷化劑替莫唑胺治療。對具有侵襲性且對替莫唑胺無反應的患者可采用試驗性方法治療，如化療藥物、免疫療法、肽受體放射性核素治療等，但療效尚不確定［25］。隨著對垂體瘤發病機制的深入探索和臨床研究數據的不斷積累，生物治療技術的蓬勃發展可能為垂體催乳素瘤的診療帶來新的曙光［26］。

6 總結

綜上，2022 版ICCE/AME 新共識分別從催乳素微腺瘤和大腺瘤、不同性別、不同人群、患者意愿及對生育的需求、對DA 治療敏感與否及耐受性、腫瘤侵襲性等方面切入，結合近期臨床與基礎研究成果，匯集臨床專家的診療經驗，為垂體催乳素瘤的診斷、治療和特殊情況提供了建議指導。相較于2011 版美國指南和2014 版中國共識，2022 版ICCE/AME 新共識更重視選擇治療方案時應充分考慮患者的意愿和獲益-風險比。2022 版ICCE/AME 新共識強調多學科合作的重要性，如關于分娩方式和母乳喂養的選擇婦產科醫生應該和內分泌科醫生共同探討；遇到復雜病例，應及時轉診進行MDT。2022 版ICCE/AME 新共識從各個方面為臨床醫生提供了垂體催乳素瘤的規范診治依據。但由于我國與西方國家經濟、衛生條件的差異，針對垂體催乳素瘤尚需結合我國國情因地制宜地進行規范化診療。

作者貢獻：譚惠文負責研究命題的提出、設計，指南、文獻的收集、翻譯和解讀；譚惠文、李丹婷負責論文起草；余葉蓉負責論文最終版本的修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。