兒童支原體肺炎重癥肺炎影響因素分析及列線圖模型構(gòu)建

康婭楠 李秀輝 弓培慧 張?jiān)狼?周 浩 白麗霞

目前,社區(qū)獲得性肺炎是導(dǎo)致兒童住院和發(fā)病的一個(gè)主要原因,全世界每年約有2000萬(wàn)患有社區(qū)獲得性肺炎的兒童需要住院治療[1,2]。肺炎支原體可通過(guò)血液傳播或免疫機(jī)制引起肺外并發(fā)癥,從而影響兒童健康[3]。支原體肺炎通常是一種良性、自限性疾病,但近年來(lái)兒童支原體重癥肺炎的發(fā)生率呈上升趨勢(shì),隨著肺炎支原體耐藥株增加,部分病例易發(fā)展為重癥,臨床癥狀久治難愈,其各地流行趨勢(shì)受季節(jié)、地區(qū)等因素的影響[4]。因此,本研究通過(guò)分析山西省兒童醫(yī)院支原體重癥肺炎的影響因素,為更好防治兒童支原體重癥肺炎提供支持。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選擇2021年3月～2022年2月山西省兒童醫(yī)院收治的307例支原體肺炎患兒為研究對(duì)象,依據(jù)《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)(2015年版)》,將所有患兒分為重癥組(n=200)與非重癥組(n=107)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn):①以兒童支原體肺炎為主要診斷的患兒;②均符合支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn):①處于兒童支原體重癥肺炎恢復(fù)期的患兒;②難治性支原體肺炎患兒;③臨床資料不完整。本研究經(jīng)山西省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)[倫理學(xué)審批號(hào):IRB-KYYN-2020-001(1)],研究?jī)?nèi)容符合倫理學(xué)的要求。

2.資料收集:(1)納入因素:一般資料包括性別、年齡、地區(qū)、患病季節(jié);患者用藥包括入院前使用抗生素種類;臨床表現(xiàn)包括心電圖異常表現(xiàn)、三凹征陽(yáng)性、口周發(fā)紺、胸腔積液、肺外表現(xiàn)、累及其他系統(tǒng)、峰值體溫、呼吸、病程;實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包括實(shí)驗(yàn)室微生物培養(yǎng)、EB病毒感染、抗體效價(jià)水平、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、D-二聚體、乳酸脫氫酶、淋巴細(xì)胞亞群。(2)收集方式:通過(guò)住院病例收集以上數(shù)據(jù)。

結(jié) 果

1.兩組患兒一般資料比較:重癥組≥3歲且<6歲、≥6歲且≤10歲患病人數(shù)較多,兩組間年齡構(gòu)成比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較[n(%)]

2.兩組患兒季節(jié)分布:重癥組在秋、冬季節(jié)患病人數(shù)較多,在春、夏季患病人數(shù)較少。兩組間季節(jié)分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.834,P<0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒季節(jié)分布情況[n(%)]

3.兩組患兒臨床特征比較:與非重癥組患兒比較,重癥組患兒心電圖異常表現(xiàn)、三凹征陽(yáng)性、口周發(fā)紺、合并EB病毒感染、胸腔積液、肺外表現(xiàn)的發(fā)生率及血清肺炎支原體抗體效價(jià)水平較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒臨床特征比較[n(%)]

4.兩組患兒臨床體征及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較:重癥組峰值體溫、病程、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、CRP、D-二聚體、乳酸脫氫酶的中位數(shù)均高于非重癥組,T細(xì)胞的中位數(shù)、Th細(xì)胞和Ts細(xì)胞的平均數(shù)均高于非重癥組,NK細(xì)胞中位數(shù)較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒臨床體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

5.Logistic回歸分析:共線性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR具有共線性,其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高度相關(guān)將其剔除,將剩余變量納入模型。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示,病程延長(zhǎng)以及血小板計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶、Th細(xì)胞百分比水平升高與兒童支原體肺炎重癥肺炎的發(fā)生呈正相關(guān),NK細(xì)胞百分比升高與重癥肺炎的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),詳見(jiàn)表5。

表5 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

5.構(gòu)建列線圖模型:結(jié)合以上獨(dú)立影響因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,列線圖結(jié)果顯示,上述影響因素引發(fā)重癥肺炎的最佳總分界值為486分,兒童支原體肺炎發(fā)生重癥的概率為92.8%,詳見(jiàn)圖1A。對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證,ROC曲線顯示AUC為0.819,敏感度為84.1%,特異性為65.5%,提示該模型預(yù)測(cè)兒童支原體重癥肺炎患者具有較高的預(yù)測(cè)效能,詳見(jiàn)圖1B;Bootstrap法結(jié)果顯示,模型的實(shí)際預(yù)測(cè)曲線與預(yù)測(cè)曲線吻合較好,Brier=0.161,C指數(shù)為0.819,詳見(jiàn)圖1C;決策曲線顯示,模型閾值概率范圍為4%～89%,詳見(jiàn)圖1D。

圖1 兒童支原體肺炎發(fā)生重癥肺炎的預(yù)測(cè)模型A.列線圖模型;B.模型ROC曲線;C.模型校正曲線驗(yàn)證;D.模型決策曲線。*P<0.05,**P<0.01

討 論

兒童支原體肺炎主要通過(guò)患兒的口水或鼻腔分泌物排出后侵入另一個(gè)人體內(nèi),大約有12%的肺炎支原體肺炎住院兒童被送入重癥監(jiān)護(hù)室[6,7]。由于肺炎支原體感染的耐藥性不斷增加,患兒臨床癥狀進(jìn)行性發(fā)展,重癥肺炎發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[8,9]。

兒童支原體重癥肺炎的易感人群及季節(jié)分布:本研究結(jié)果顯示,學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童更容易發(fā)展為重癥。這兩個(gè)階段的兒童生活相對(duì)密集,活動(dòng)范圍大,與外界人群接觸較多[10,11]。T淋巴細(xì)胞對(duì)大齡兒童肺泡巨噬細(xì)胞的反應(yīng)更成熟,容易產(chǎn)生更高水平的細(xì)胞因子,導(dǎo)致大齡兒童發(fā)生更嚴(yán)重的肺炎[12]。兒童支原體肺炎與當(dāng)?shù)貧夂蛎芮邢嚓P(guān)[13,14]。本研究中兩組患兒均在秋冬季節(jié)高發(fā),且更容易發(fā)展為重癥,在國(guó)內(nèi)華北地區(qū),兒童支原體肺炎的發(fā)生高峰在秋季[15,16]。提示在日常生活中需加強(qiáng)兒童衛(wèi)生的健康宣傳教育,出現(xiàn)相關(guān)癥狀及時(shí)就醫(yī),在秋冬季節(jié)做好防治措施。

本研究中重癥組三凹征陽(yáng)性、口周發(fā)紺、累及肺外其他系統(tǒng)的患病人數(shù)較多,肺炎支原體可通過(guò)細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)和血管閉塞等3種途徑產(chǎn)生肺外癥狀,其產(chǎn)生的局部炎性細(xì)胞因子可影響免疫系統(tǒng)從而累及多個(gè)系統(tǒng),進(jìn)一步發(fā)展為重癥[17,18]。重癥組的乳酸脫氫酶、抗體效價(jià)水平、炎性指標(biāo)水平均高于非重癥組,感染肺炎支原體后體內(nèi)產(chǎn)生支原體特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答,通過(guò)免疫損傷直接或間接引發(fā)心肌損傷,T淋巴細(xì)胞免疫失衡、大量細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子的釋放,增加CRP水平,使支原體肺炎病情加重[19]。

重癥組的D-二聚體水平顯著高于非重癥組,可能是由于肺炎支原體引起血管閉塞,表現(xiàn)為血管炎或血栓形成,伴有凝血狀態(tài)[20]。本研究還發(fā)現(xiàn),重癥組有較多人合并有EB病毒的感染,EB病毒在人群中感染率高,肺炎支原體和EB病毒混合感染兒童CRP、肺實(shí)變發(fā)生率較高,導(dǎo)致合并感染患者的癥狀和體征更嚴(yán)重[21]。本研究中所有患兒中合并有胸腔積液的患兒占45.93%,與以往報(bào)道比較其發(fā)生率較高,可能由于重癥肺炎所占比例較高,其病程較長(zhǎng)、CRP與乳酸脫氫酶水平較高等因素影響胸腔積液的發(fā)生[22]。

經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),病程延長(zhǎng)以及血小板計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶、Th細(xì)胞水平升高與兒童支原體肺炎重癥肺炎的發(fā)生呈正相關(guān),NK細(xì)胞水平升高與患兒發(fā)生重癥肺炎呈負(fù)相關(guān)。有研究指出,小鼠在感染肺炎支原體后,去除NK細(xì)胞的小鼠清除肺炎支原體的能力顯著高于未去除NK細(xì)胞活性的小鼠[23]。T細(xì)胞受到肺炎支原體的刺激,抑制NK細(xì)胞表面受體,導(dǎo)致清除肺炎支原體的能力下降[24,25]。

列線圖用于估計(jì)與某些風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的特定結(jié)果,本研究構(gòu)建的兒童支原體重癥肺炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型,決策曲線的閾值概率為4%～89%時(shí),采用本列線圖預(yù)測(cè)發(fā)生重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)具有較高的凈獲益值,提示該模型的臨床預(yù)測(cè)效用較好,表明該模型對(duì)篩查重癥肺炎具有良好的準(zhǔn)確性和鑒別性。

綜上所述,本研究通過(guò)比較重癥組與非重癥組的臨床特征,找出發(fā)展為重癥肺炎的可能相關(guān)因素,并利用列線圖模型預(yù)測(cè)兒童支原體肺炎發(fā)生重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,為臨床上識(shí)別并防治重癥肺炎提供依據(jù)。由于本研究為單中心研究,且基于回顧性分析建立列線圖,結(jié)果存在一定的偏倚,未來(lái)還需開(kāi)展更大樣本量、多中心的前瞻性研究予以證實(shí)。