成人HIV陰性結核性腦膜炎患者預后不良危險因素研究進展

李海燕 胡婉貞 霍發(fā)榮 張曉燕

1）甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730030 2）中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

結核病是由結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的感染性疾病，具有高度破壞性，可累及全身各器官，而結核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是肺外結核最嚴重的形式［1-2］。全球TBM患者占結核病的1%～5%，占肺外結核患者的5%～10%［3］，其是由MTB經(jīng)血行或直接侵入引起的軟腦膜、蛛網(wǎng)膜、腦實質(zhì)、腦神經(jīng)、腦血管和脊髓的非化膿性炎癥性疾病，最常見的表現(xiàn)是發(fā)熱、頭痛、意識障礙、惡心伴（或不伴）嘔吐、癲癇、精神狀態(tài)改變，常見并發(fā)癥包括腦水腫和低鈉血癥，而腦卒中較為少見，包括腦梗死、顱內(nèi)靜脈血栓形成、蛛網(wǎng)膜下腔出血等［4］。另外，TBM病原學檢出率低，導致診斷困難，治療延遲，嚴重影響TBM 患者的預后，增加了臨床病死率，生存者易遺留神經(jīng)功能缺損癥狀［3］。即使經(jīng)過積極治療，仍有約50%的TBM 患者嚴重致殘或致死［5］，且累及皮質(zhì)的TBM患者可反復或持續(xù)癲癇發(fā)作而增加病死率［6］。現(xiàn)就TBM相關預后因素作一綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 人口學資料

年齡在TBM 患者預后中的影響已得到充分證實，隨著患病年齡增大，出現(xiàn)并發(fā)癥的風險增加，預示著遠期預后不良，這可能有以下3個原因：（1）免疫系統(tǒng)中與年齡相關的改變（免疫衰老）；（2）相關的醫(yī)學共病（如糖尿病、慢性腎臟疾病或惡性腫瘤）；（3）由于非特異性臨床特征或相關退行性神經(jīng)綜合征導致的診斷困難［7-8］。因此，對于此類患者應在治療原發(fā)病的同時，積極控制其基礎疾病的惡化，增強其免疫力。此外，目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)民族、居住地、性別等與TBM患者的預后相關［8］。

2 臨床表現(xiàn)

TBM患者癲癇發(fā)生率為34.2%，局灶性癲癇最為常見，在病程的不同時間點均可出現(xiàn)，導致功能預后不良。此外，癲癇樣活動可通過增加代謝功能障礙、氧化應激和神經(jīng)炎癥產(chǎn)生有害影響，導致繼發(fā)性腦損傷［9-10］。早期發(fā)作可能與腦水腫和腦膜刺激有關；晚期癲癇發(fā)作與腦積水、梗死和結核瘤有關［11］。SONG等［6］發(fā)現(xiàn)TBM患者癲癇非單次發(fā)作（重復發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)）與病死率相關，且非單次發(fā)作相關的獨立危險因素是皮層受累和癲癇樣放電，而單次發(fā)作與病死率無關，故在臨床工作中，癲癇重復發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)應引起臨床醫(yī)師的高度重視，必要時給予抗癲癇藥物治療，從而改善其預后。

研究發(fā)現(xiàn)與健康人相比，肢體無力使患者病死率增加26倍，神經(jīng)致殘率增加3.6倍［12］。TBM患者發(fā)生肢體無力的機制可能有以下兩點：（1）腦積水導致顱內(nèi)壓增高壓迫顱底神經(jīng)及腦實質(zhì)；（2）炎癥反應或免疫反應波及腦動脈內(nèi)膜引起動脈內(nèi)膜炎，導致血栓形成、血管閉塞，相應供血區(qū)發(fā)生缺血性梗死等［13］。基于此，對于存在肢體無力癥狀的TBM 患者應早期促進其神經(jīng)功能恢復，從而減少預后不良發(fā)生的風險。從另一角度考慮，臨床醫(yī)師應積極預防肢體無力這一神經(jīng)功能缺損癥狀的發(fā)生，主要是盡早干預腦積水的發(fā)生，或早期應用阿司匹林預防血栓形成，但早期應用抗血小板聚集藥物預防TBM患者發(fā)生腦梗死仍存在一定爭議。

TBM的分期取決于入院時的神經(jīng)體征和意識狀態(tài)，大量研究表明其與預后不良密切相關。TBM英國醫(yī)學研究委員會（modified British Medical Research Council，BMRC）分期越高，表明其預后越差［14-15］，故臨床醫(yī)生應提高人們對TBM的認識，密切關注患者格拉斯哥昏迷量表評分（Glasgow coma scale，GCS）及神經(jīng)功能缺損癥狀，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，防止病情進展，進一步降低此類患者的致殘率及病死率。

3 實驗室指標

TBM 患者普遍存在低鈉血癥，是其預后不良的獨立危險因素［16］，YE等［17-18］研究發(fā)現(xiàn)，TBM患者的低鈉血癥多為中樞性低鈉血癥，主要表現(xiàn)為抗利尿激素分泌異常綜合征和腦性耗鹽綜合征兩種類型，前者由抗利尿激素過度分泌導致體內(nèi)水分潴留、尿鈉排出增加，是TBM低鈉血癥的主要原因，后者由下丘腦內(nèi)分泌功能紊亂導致腎臟排鈉增多，相對少見。然而另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥與TBM 患者的病死率無顯著相關性，且腦性耗鹽綜合征的發(fā)生率高于抗利尿激素分泌異常綜合征［18］。綜上，不同研究報告的TBM低鈉血癥的病因及其對預后的影響差異很大，其原因可能是低鈉血癥的發(fā)生率高度依賴于研究人群的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)及參與者人數(shù)的影響。

既往研究證明，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）與細菌感染的嚴重程度相關［19］，而國內(nèi)一項研究［20］報道顯示，NLR可預測神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的預后，NLR升高可能與TBM患者預后不良相關，但其機制尚不清楚，可能是MTB 引起骨髓感染，寄生于其中而逃避免疫反應，因此對抗結核藥物耐藥，導致TBM患者預后不良。

腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）指標的檢測對TBM 的診斷和治療指導有重要意義［21］。研究發(fā)現(xiàn)CSF蛋白濃度是TBM患者預后不良的危險因素，CSF中異常蛋白水平與腦膜炎癥和血腦屏障功能障礙的嚴重程度相關［22］，其高蛋白水平導致基底滲出液形成，炎性滲出物附著在腦膜導致蛛網(wǎng)膜下腔循環(huán)受阻且不利于抗結核治療藥物作用于病灶，影響患者的療效和預后［23］。

LIU 等［24］發(fā)現(xiàn)入院后48 h CSF 乳酸水平是TBM患者預后不良的獨立危險因素，其CSF 乳酸水平升高是由腦缺血引起的厭氧糖酵解增加所致。大多數(shù)TBM 患者會出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，當顱內(nèi)壓補償達到極限時，腦血流急劇減少，磁共振波譜顯示急性腦缺血患者缺血區(qū)乳酸水平升高。微透析顯示，在缺血核心區(qū)細胞外液中乳酸濃度升高，在缺血周圍區(qū)乳酸濃度升高較低，而在非缺血區(qū)未發(fā)現(xiàn)乳酸濃度升高。乳酸可從缺血腦組織擴散到周圍正常組織，對周圍神經(jīng)細胞造成有害影響，損害大腦的自我調(diào)節(jié)，導致腦水腫和腦缺血［25］，故CSF 乳酸水平可預測TBM患者預后。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)規(guī)范抗結核治療后CSF白介素-33仍處于較高水平則提示患者預后較差［26］，其機制尚不明確，且該研究局限于對TBM 患者近期預后的影響，其對遠期預后影響，仍需進一步明確。

吳云虹等［27］發(fā)現(xiàn)，TBM 患者血清神經(jīng)細胞黏附分子1（neural cell adhesion molecule 1，NCAM1）水平降低，且與TBM 病情和預后不良有關。分析原因可能為MTB 顱內(nèi)感染引起神經(jīng)細胞損傷，導致NCAM1合成減少，NCAM1缺失可進一步影響受損神經(jīng)組織修復和新生神經(jīng)發(fā)生，加重病情進展。但該研究樣本例數(shù)偏少，可能導致統(tǒng)計學偏倚，故此結論仍需進一步擴大樣本量。

綜上，低鈉血癥、NLR 升高、CSF 蛋白及入院后48 h CSF乳酸水平升高是TBM患者預后不良的危險因素，而血清NCAM1水平對TBM患者預后的影響需進一步研究。

4 影像學改變

腦梗死指腦血供紊亂、缺血、缺氧引起的局部腦組織缺血壞死或軟化。TBM合并腦梗死的發(fā)病率約30%［28］，最常見受累血管為大腦中動脈，基底節(jié)區(qū)、皮層和腦葉區(qū)、內(nèi)囊區(qū)是大腦最常受累的區(qū)域，其病理生理機制包括閉塞性血管炎、內(nèi)膜增生和高凝狀態(tài)［29-30］。據(jù)報道TBM合并腦梗死的病死率和預后不良的比例分別為22%和51%，還可能導致不可逆性的腦損傷，且臨床預后不良［31］。

TBM患者腦積水發(fā)病率高達76%～90%［32］，分兩種類型（交通性和梗阻性），最常見的是交通性腦積水。當?shù)谒哪X室出口被基底炎性滲出物阻塞時，即發(fā)生梗阻性腦積水；當CSF 過度分泌或蛛網(wǎng)膜下腔CSF吸收不足時，則發(fā)生交通性腦積水。既往文獻報道了腦積水對TBM患者預后的不利影響［8，33-35］，提示早期處理腦積水可能改變患者的臨床結局。但有研究［33］發(fā)現(xiàn)，腦積水即使得到充分治療，仍有47.6%的患者預后不良，故有關腦積水與TBM 患者預后的關系尚需進一步探究。而一項薈萃分析提示，腦積水患者腦脊液中IL6、IL-1β、LRG、IL-18、VEGF和IFN-γ升高，可促進腦積水的發(fā)生和發(fā)展，故上述炎癥因子可能成為新的疾病生物標記物，干預其信號通路有望成為腦積水藥物治療的新靶點［36］。

綜合以上因素，提示在TBM 患者出現(xiàn)影像學改變，尤其是腦梗死、腦積水發(fā)生時，臨床醫(yī)師應高度重視，積極預防其發(fā)生發(fā)展，避免病情惡化，從而導致其預后不良。

5 診治相關

據(jù)報道，高達25%的TBM患者可能因診斷延遲和治療不當導致預后不良和后遺癥［37］。CSF 細菌數(shù)量低導致MTB的檢測和TBM的診斷仍面臨挑戰(zhàn)，目前TBM的診斷方式主要有CSF抗酸染色、MTB培養(yǎng)、宏基因組二代測序技術等，而TBM非特異性的臨床和影像學特點，常導致診斷延遲，延誤初始治療，最終增加病死率［10，38-39］。一項難治性TBM患者的研究顯示［40］，規(guī)范化治療延遲導致預后不良的原因可能與疾病的進展相關，MTB進入血液循環(huán)后到達富含氧的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成局灶性病變，此時局部炎癥反應輕，結核滲出物少，CSF循環(huán)輕度受阻，若給予規(guī)范藥物治療，其易穿透血腦屏障，從而發(fā)揮其抗結核作用，隨著病情進展，結核滲出物沉積于顱底，形成腦積水、腦膜強化，甚至腦梗死等，此時CSF循環(huán)受阻加重，抗結核藥物難以通過血腦屏障，從而導致患者病情遷延不愈，甚至遺留神經(jīng)功能缺損癥狀［41］，因此早期診斷并及時規(guī)范化治療是提高TBM患者預后的重要措施。

一項薈萃分析顯示，無論TBM的嚴重程度如何，早期應用地塞米松治療可有效降低病死率［42］。糖皮質(zhì)激素不僅具有抗炎作用，而且可改善血腦屏障的損傷，其聯(lián)合抗結核藥物可減小炎癥反應，從而減輕腦水腫，減少TBM患者的病死率，但其對于遠期神經(jīng)功能后遺癥的發(fā)生率仍存在爭議［43］。

因此，針對TBM 患者，臨床醫(yī)師應早診斷，早治療，從而降低其致死率及致殘率。

6 總結與展望

關于TBM 預后相關因素，既有爭議，又有共識。了解影響TBM的預后因素能為臨床治療和預判患者結局提供依據(jù)。研究證明高齡、癲癇發(fā)作、肢體無力、BMRC 分期高、腦梗死、腦積水等與TBM 患者預后不良相關，而關于阿司匹林的使用、NCAM1 表達水平對其預后的影響仍需進一步探究。明確相關影響因素，對確定TBM 患者的治療方案意義重大，因此，需要在更高質(zhì)量的深入研究。