分子吸附再循環系統治療膿毒癥肝衰竭的臨床療效*

王靜 辛紹斌 孫強 馬旺 王永明 申翔 喬佑杰

(天津市人民醫院重癥醫學科,天津 300121)

膿毒癥是重癥監護病房患者死亡的最常見原因,全球每年發病率約為1 800萬例,死亡率為28%～40%[1]。在所有膿毒癥中相關肝損傷發生率為34%～46%,肝功能衰竭的發生率為1.3%～22.0%[2-7]。肝功能衰竭與膿毒癥的嚴重并發癥有關。膿毒癥合并肝功能障礙的患者往往有更高的死亡率,能達到54%～68%,其明顯高于膿毒癥并發其他臟器功能障礙的死亡率[3-4,7]。膿毒癥肝衰竭是膿毒癥死亡的高危因素[8]。目前,對膿毒癥肝衰竭尚無特異性治療手段。分子吸附再循環系統(Molecular adsorbem recirculating system,MARS)是一種雜合的血液凈化方式,能清除血液中的多種物質。本研究回顧性分析MARS對膿毒癥肝衰竭患者的治療效果,觀察其對血流動力學、肝腎功能、凝血、炎癥因子等方面的影響,評價MARS對膿毒癥肝衰竭的治療價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年11月—2021年9月天津市人民醫院重癥醫學科收治的15例膿毒癥肝衰竭患者。納入標準:所有入選患者符合Sepsis-3膿毒癥診斷標準[9]:①存在感染證據。②序貫性器官功能衰竭評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)≥2.0。肝衰竭符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[10]診斷標準:①極度乏力,并伴有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀。②短期內黃疸進行性加深,血清總膽紅素(TBil)≥10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 umo/L。③有出血傾向,凝血酶原活動度(PTA)≤40%,或國際標準化比值(INR)≥1.5,且排除其他原因。④肝臟進行性縮小。排除標準:①既往有慢性肝臟疾病。②中毒或藥物性肝損傷。③存在梗阻性黃疸。④肝臟腫瘤或肝臟部分切除術后。⑤嚴重免疫缺陷。⑥嚴重循環衰竭,凝血功能障礙無法行血液凈化者。本研究已通過天津市人民醫院倫理委員會審批。最終納入患者15例,男性11例,女性4例;平均年齡(63.73±12.67)歲。膿毒癥感染情況:重癥肺炎6例、急性膽囊炎1例、腹腔感染3例、腸道感染4例、軟組織感染1例。其中合并呼吸衰竭有創機械通氣12例,循環功能障礙需使用血管活性藥物7例,腎功能障礙7例。依據患者血液凈化治療方法分為MARS組及對照組。MARS組9例患者共進行MARS治療25次,平均每例2.5次(1～9次);對照組6例患者共進行連續靜脈-靜脈血液透析濾過(Continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)14次,平均每例2.3次(1～4次)。

1.2 治療方法及分組 所有患者入院后均在重癥監護室進行監護治療,予以常規檢查、護理及內科綜合治療,包括針對膿毒癥的抗感染治療,基礎疾病和并發癥治療,保肝治療,調節水電解質紊亂、維持酸堿平衡及內環境穩定治療,合并呼吸、循環、腎臟功能衰竭的予以相應的臟器功能支持治療,補充人血白蛋白及新鮮冰凍血漿等對癥支持治療。MARS組在予以內科綜合治療同時加用MARS治療。MARS治療使用“金寶”分子吸附循環系統主機MARS Monitor 1TC及“金寶”連續血液凈化機,配以“金寶分子吸附再循環套裝”。白蛋白透析管路以200 g人血白蛋白及生理鹽水預充,透析液使用石家莊四藥有限公司生產的血液濾過置換液,血液流速及白蛋白透析液流速均為150～180 mL/min,透析液流速為1～2 L/h;每次治療時間6～8 h。對照組在予以內科綜合治療同時加用CVVHDF治療。置換液及透析液均采用石家莊四藥有限公司生產的血液濾過置換液,并根據電解質、酸堿平衡情況調整置換液電解質及酸堿配置。血液流速180～200 mL/min;血液濾過置換液前稀釋∶后稀釋=1∶2,置換液流速為30～40 mL/(kg·h);透析液流速為1～2 L/h;根據患者容量負荷情況調整超濾速度,一般為100～250 mL/h;每次治療時間為12 h。

1.3 觀察指標 患者行MARS/CVVHDF治療時密切監測呼吸、心率、血壓等生命體征,每次MARS/CVVHDF治療前后分別取血標本,檢測血氣分析、血常規、降鈣素原、凝血指標、肝功能、腎功能、血氨、動脈血乳酸、TNF-α、IL-6、IL-10,觀察患者血管活性藥物用量等指標。

1.4 治療效果判斷標椎[10]有效:乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉,肝性腦病消失;黃疸、腹水等體征明顯好轉;肝功能指標明顯好轉 (TBil下降>40%或者 INR<1.5)。無效:乏力、納差、腹脹等臨床癥狀體征加重;肝功能指標加重;新發并發癥和/或肝外器官功能衰竭,或原有并發癥加重。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者年齡、性別、治療前APACHE Ⅱ評分、SOFA評分及MELD評分比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.2 兩組治療前后心率、MAP比較 兩組治療前心率、平均動脈壓MAP比較差異無統計學意義(P>0.05);MARS組治療后心率較前有所降低,MAP較前有所升高,差異具有統計學意義(P<0.05)。對照組治療后心率、MAP較治療前無明顯變化(P>0.05),MARS組較對照組治療后心率有所下降,MAP有所上升,差異具有統計學意義(P<0.05),見表2。提示在穩定血流動力學方面MARS治療明顯優于CVVHDF治療。

表2 兩組治療前后心率、MAP比較

2.3 兩組治療前后血總膽紅素、血氨及乳酸比較 兩組治療前血清總膽紅素(TBil)、血氨及血乳酸比較差異無統計學意義(P>0.05);MARS組治療后血清總膽紅素、血氨及血乳酸較前有所降低,差異具有統計學意義(P<0.05);對照組治療后血氨及血乳酸均較前有所下降,差異具有統計學意義(P<0.05),血清總膽紅素較治療前無明顯變化(P>0.05);MARS組治療后較對照組TBil下降明顯,差異具有統計學意義(P<0.05),見表3。這提示,與CVVHDF相比,MARS可以有效清除血清總膽紅素,清除血氨、乳酸的能力也不遜于CVVHDF。

表3 兩組治療前后血總膽紅素、血氨及乳酸比較

2.4 兩組治療前后血清尿素、肌酐比較 兩組治療前、后血尿素(UREA)、血肌酐(Cr)比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后UREA、Cr較治療前均有所降低,差異具有統計學意義(P<0.05),MARS組在尿素、肌酐等水溶性毒素清除方面效果明顯,與對照組比較無明顯差異(P>0.05),見表4。

表4 兩組治療前后血清尿素、肌酐比較[M(P25,P75)]

2.5 兩組治療前后血小板、PT-INR比較 兩組治療前、后血小板、PT-INR比較差異無統計學意義(P>0.05),見表5。提示MARS組較對照組治療后未見明顯凝血異常。

表5 兩組治療前后血小板、PT-INR比較

2.6 兩組治療前后血IL-6、TNF-α及IL-10比較 兩組治療前血清IL-6、TNF-α及IL-10比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后血IL-6、TNF-α及IL-10較治療前均有所降低,差異具有統計學意義(P<0.05);治療后MARS組較對照組IL-6、TNF-α及IL-10下降更為顯著,差異具有統計學意義(P<0.05),見表6。提示在清除炎癥因子方面,MARS組優于對照組。

表6 兩組治療前后血IL-6、TNF-α及IL-10的比較

2.7 兩種方案治療效果比較 兩組治療膿毒癥肝衰竭,其臨床癥狀均有不同程度的改善。MARS組有效率高于對照組(P<0.05),差異有統計學意義,見表7。

表7 兩種方案治療效果比較[n(×10-2)]

3 討論

膿毒癥是重癥醫學領域高死亡率的疾病,雖然歐洲危重病學會(ESICM)和美國重癥醫學會(SCCM)自2002年起發起的拯救膿毒癥運動(Suiviving Sepsis Campain,SSC)頒布了多版指南,但目前仍未找到特異性治療方案。膿毒癥是人體對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙[9],臟器功能障礙是其重要的組成部分。在調節人體免疫系統和代謝方面肝臟承擔著重要的作用。膿毒癥并發肝功能障礙和肝衰竭可導致膿毒癥進行性加重及死亡率顯著上升[11-12]。 膿毒癥肝衰竭最重要的治療措施首先是充分治療膿毒癥,快速識別和修復感染病灶,迅速引入有計劃的抗感染療法;同時針對臟器功能予以維持、恢復、替代等治療,防止多器官衰竭的進一步發展。當肝功能衰竭時傳統內科治療方式的臨床效果不是十分理想[13-14]。各種原因引起的肝衰竭前、早、中期均可考慮人工肝治療;晚期肝衰竭患者雖可進行治療,但并發癥增多,治療風險大,患者獲益可能減少,臨床醫師應權衡利弊,慎重進行治療,同時積極尋求肝移植機會,為自發肝再生或進行緊急肝移植爭取時間[15]。

MARS是一種雜合人工肝模式,由德國Rostock大學肝臟病研究中心自1993年研制,包含了血液循環、白蛋白循環和透析液循環三個部分,其原理是患者血液通過血液循環,流經主透析器,該透析器的MARSFLUX透析膜選擇閾值約為50 kDa,半透膜的另一側代替普通透析液的是白蛋白透析液。患者血液流經透析膜,其中的蛋白結合毒素和水溶性毒素被轉運至白蛋白透析液中,白蛋白與毒素結合后流經低通量透析器、活性炭和陰離子樹循環使用[16]。 MARS充分利用了血液透析和血液灌流吸附的技術特點,最大限度地清除膿毒癥肝衰竭患者體內不同性質、不同大小的毒素。Lexmond等[17]研究顯示,MARS既可有效地清除肝衰竭患者體內蓄積的血氨、尿素、肌酐等水溶性毒素,也可清除與蛋白結合的膽汁酸、膽紅素等中、小分子毒素。另外Sponholz等[18]將MARS與單次白蛋白透析作比較,發現MARS對毒素清除明能力顯優于單次白蛋白透析。本研究通過對每次血液凈化前后相關數據的采集及統計學分析,結果顯示,MARS在膿毒癥肝衰竭的治療中清除物質更為全面,替代肝臟的程度更大,對白蛋白結合的大分子毒素,如膽紅素清除效果好,明顯優于CVVHDF,同時對水溶性物質的清除如乳酸、血氨、UREA、Cr也有良好的清除效果,與CVVHDF無明顯差異,能最大限度地減少這些毒素濃度過高造成的肝腎損害。

不穩定的血流動力學在膿毒癥、膿毒癥休克的治療、尤其是血液凈化治療時,以及保護和改善臟器功能方面是至關重要的。 之前的研究表明,MARS療法傾向于恢復低全身血管阻力(SVR)、動脈低血壓,并減少肝衰竭患者對血管升壓藥支持的需求,其原因不是降溫效應,而是內源性血管舒張物質(如一氧化氮)水平的降低[19-21]。本研究通過監測患者的心率、血壓結果顯示,MARS較CVVHDF在穩定血流動力學方面更有優勢。

機體失控性炎癥反應學說被認為膿毒癥發病機制的重要基礎,膿毒癥時炎性細胞過度激活,肝臟是釋放炎癥介質、啟動炎癥反應、清除細菌內毒素的主要場所。膿毒癥并發肝臟功能障礙后,會影響其他臟器的炎癥反應,從而使臟器功能損傷進一步加重[22]。MARS對于膿毒癥肝衰竭來說,不僅僅是肝臟替代治療,其對膿毒癥的也具有積極的治療作用。本研究結果顯示,MARS治療后,IL-6、IL-10、TNF-α的水平都有明顯下降。提示MARS可以有效地清除炎癥因子,這一作用可以減少“炎癥風暴”對臟器的進一步影響。為膿毒癥的進一步治療,肝臟的恢復打下良好的基礎。

MARS的安全性研究已經確定血小板計數的輕微下降是最顯著的副作用[19,23-24]。膿毒癥肝衰竭時可出現廣泛的凝血紊亂,從實驗室結果的輕微偏差(凝血時間延長、血小板減少等)直至嚴重凝血病和(或)彌散性血管內凝血(DIC)發生。有研究顯示,造成這個結果的主要原因是微血管內皮受損,進一步影響纖溶和凝血系統間的平衡,以及多種凝血因子的合成能力下降[25]。本研究結果顯示,MARS治療后血小板有輕度下降,但INR未見明顯延長,且與CVVHDF治療無顯著差異,具有良好的安全性。這可能是因為MARS過程中人體血液僅在血液循環的回路中通過MARSFLUX透析膜與白蛋白透析液有選擇性進行毒素的清除, 而不是將人體血液或血漿做非選擇性地置換或吸附,從而最大程度地保存了原有的凝血因子等有益物質。本研究為回顧性研究,納入樣本數量有限,今后在臨床工作中將繼續總結,擴大樣本量,更好地評估療效。

4 結論

MARS在膿毒癥肝衰竭的治療中較CVVHDF更為全面,既能清除炎癥因子、與白蛋白結合的毒素、又能清除水溶性中小分子物質, 而且在血流動力學及凝血功能方面具有良好的安全性,為膿毒癥肝衰竭的治療提供了新思路、新手段。