八珍湯聯(lián)合體外高頻治療對(duì)惡性腫瘤增效減毒作用分析

段勝紅，龍?jiān)倩?，向秋月，李 銘，陳 照，唐偉慧，胡 為，黃杰夫，潘 銀，牟艷林，崔紅梅

（1.湖北恩施利川市中醫(yī)院腫瘤科，湖北 利川 445400；2.湖北省紅十字醫(yī)院，武漢 430000）

惡性腫瘤是危害人類生命和健康安全的重要病因，其以侵襲轉(zhuǎn)移性強(qiáng)和無限增殖為主要特征，發(fā)病部位可涉及機(jī)體所有器官[1]。據(jù)2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018 年全世界約有1 810 萬惡性腫瘤新發(fā)病例，死亡病例約有960 萬例，而在全球范圍內(nèi)，中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及病死率均位居中等甚至偏上位置，甚至部分惡性腫瘤疾病如肝癌、胃癌及食管癌發(fā)病率和病死率位居全球50%以上，故惡性腫瘤在我國(guó)的防控形勢(shì)非常嚴(yán)峻[2-3]。目前惡性腫瘤的治療仍以西醫(yī)化療方法為主，但化療藥物在清除癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體內(nèi)正常的細(xì)胞亦會(huì)產(chǎn)生較大的傷害性，具體表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、皮疹、脫發(fā)、骨髓抑制等，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)易造成化療中斷，降低治療效果[4]。目前，對(duì)化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)臨床西醫(yī)干預(yù)手段雖不缺乏，但治療效果并不理想。中醫(yī)治療惡性腫瘤疾病注重辨證施治，重視將個(gè)性化治療和整體觀相結(jié)合，治療目標(biāo)以平衡陰陽、調(diào)和臟腑功能為主，聯(lián)合化療、放療、手術(shù)等西醫(yī)治療方法可起到增效減毒的作用[5]。八珍湯來源于《瑞竹堂經(jīng)驗(yàn)方》，有健脾益胃、氣血雙補(bǔ)功效，被廣泛用于多種惡性腫瘤疾病化療、放療以及手術(shù)治療后的輔助治療中，療效突出[6-7]。基于此，本研究在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用八珍湯和體外高頻治療，旨在克服化療治療、單純中醫(yī)治療及高頻治療之間的缺陷，發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同增敏作用，減輕化療給患者帶來的痛苦，改善腫瘤患者生存質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院腫瘤科2021 年1 月－2022 年1 月期間住院行化療治療的惡性腫瘤患者100例進(jìn)行研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成2 組，各50 例。觀察組男29 例，女21 例，年齡30 ～70 歲，平均（52.40±5.11）歲；病程6 個(gè)月～3 年，平均（1.50±0.35）年；惡性腫瘤類型：呼吸道腫瘤23 例，消化道腫瘤15 例，泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤12 例。對(duì)照組男31 例，女19 例，年齡28 ～70 歲，平均（52.35±5.07）歲；病程6 個(gè)月～4 年，平均（1.52±0.33）年；惡性腫瘤類型：呼吸道腫瘤24 例，消化道腫瘤16 例，泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤10 例。2 組一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)參照《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[8]中關(guān)于惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期規(guī)定。中醫(yī)證型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，屬于氣血兩虛型：主癥包括神疲乏力，自汗，氣短，面色萎黃或蒼白；次癥包括頭暈?zāi)垦＃诖健⒆准把鄄€顏色淡白，失眠，心悸，肢體麻木，偏瘦，女性月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)；舌淡白，脈弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所有入組患者均經(jīng)超聲、CT 及病理組織切片等檢查明確診斷為惡性腫瘤；2）年齡20 ～75 歲；3）Karnofsky（KS）評(píng)分＞60 分，預(yù)計(jì)生存期超過3 個(gè)月；4）近1 個(gè)月未曾接受過其他抗腫瘤治療；5）所有患者均自愿參加研究且簽署書面知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床資料不完整者；2）精神病患者；3）合并嚴(yán)重肝腎功能障、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病及自身免疫系統(tǒng)重大疾病者；4）有化療藥物禁忌證者；5）有腦轉(zhuǎn)移征象者；6）妊娠或哺乳期婦女；7）對(duì)本研究用藥成分過敏者。

1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）與本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不符者；2）治療期間自行停藥或換藥，影響到療效評(píng)估和治療安全性判斷者；3）病人自行退出臨床試驗(yàn)者。1.6 治療方法 2 組均參考《惡性腫瘤化療治療及免疫治療》[10]接受化療治療，具體化療方案需結(jié)合患者個(gè)人情況而定，每次化療間隔2 周，共治療6 個(gè)周期。對(duì)照組于化療開始后第1 d 給予體外高頻熱療（珠海和佳HG-200011 體外高頻熱療機(jī)）治療，溫度控制在42.5℃～43℃，應(yīng)用頻率為13.56 MHz，每次50 ～60 min，每3 d 治療1 次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，于化療開始后第1 d 開始服用八珍湯，處方為人參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、熟地黃各15 g，川芎、白芍各12 g，甘草9 g。每日1 劑。2 組均觀察6 個(gè)周期。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]對(duì)2 組患者治療前后主癥（神疲乏力、自汗氣短、面色蒼白）、次癥（頭暈?zāi)垦！⑹咝募拢? 項(xiàng)中醫(yī)證候癥狀進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)內(nèi)容均有4 個(gè)分?jǐn)?shù)等級(jí)，即主癥3項(xiàng)為無（記0分）、輕度（記2分）、中度（記3分）、重度（記4 分），次癥2 項(xiàng)為無（記0 分）、輕度（記1 分）、中度（記2 分）、重度（記3 分）。

1.7.2 免疫功能指標(biāo) 采集2組治療前后空腹靜脈血，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.7.3 生活質(zhì)量 參照癌癥患者生活質(zhì)量核心問卷（EORTCQLQ-C30）評(píng)價(jià)2組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分，量表有社會(huì)功能、認(rèn)知功能、情緒功能、軀體功能和角色功能5 個(gè)維度，每個(gè)維度分值均0 ～100 分，分值越高，則生活質(zhì)量越優(yōu)。

1.7.4 無進(jìn)展生存期與總生存期 治療結(jié)束后對(duì)2 組患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為治療后1 年內(nèi)每隔6 周隨訪1 次，1 年后每隔12 周隨訪1 次，直至最后一名患者出組，記錄2 組患者無進(jìn)展生存期及總生存期，無進(jìn)展生存期是指從首次化療開始到疾病第1 次出現(xiàn)進(jìn)展或者死亡的時(shí)間。

1.7.5 不良反應(yīng) 參照NCI-CTC AE 4.0 中不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[11]，統(tǒng)計(jì)2 組骨髓抑制、消化道副反應(yīng)、血液毒性、神經(jīng)毒性以及手足部位皮膚反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7.6 臨床療效 參照RECIST 實(shí)體瘤[12]評(píng)價(jià)2 組患者臨床療效。完全緩解：無腫瘤病灶，療效能維持超過4 周；部分緩解：腫瘤病灶之最大垂直徑×最大徑縮小超出50%，療效能維持超過4 周；穩(wěn)定：腫瘤病灶之最大垂直徑×最大徑縮小不足50%，但未發(fā)現(xiàn)新病灶；進(jìn)展：腫瘤病灶之最大垂直徑×最大徑增加超出1/4。完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定=臨床總獲益。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布及方差齊性者采用t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)分布若不符合正態(tài)分布者則采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)結(jié)果以P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組中醫(yī)證候積分比較 見表1。

表1 2 組中醫(yī)證候積分比較（± s，n = 50） 分

表1 2 組中醫(yī)證候積分比較（± s，n = 50） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 時(shí)間 神疲乏力 自汗氣短 面色蒼白 頭暈?zāi)垦?失眠心悸對(duì)照組 治療前 4.35±0.36 4.43±0.39 4.45±0.33 2.03±0.30 2.05±0.25治療后 1.75±0.28# 1.66±0.32# 1.69±0.28# 1.35±0.20# 1.39±0.22#觀察組 治療前 4.39±0.34 4.47±0.32 4.43±0.35 2.07±0.32 2.09±0.30治療后 0.72±0.09#△ 0.68±0.11#△ 0.69±0.08#△ 0.55±0.07#△ 0.58±0.08#△

2.2 2 組免疫功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 2 組免疫功能指標(biāo)比較（± s，n = 50）

表2 2 組免疫功能指標(biāo)比較（± s，n = 50）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 時(shí)間 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+對(duì)照組 治療前 51.26±3.45 31.67±4.38 31.62±3.42 1.18±0.22治療后 57.48±3.63# 36.16±4.52# 27.68±3.40# 1.52±0.30#觀察組 治療前 51.33±3.48 31.70±4.62 32.03±3.51 1.17±0.24治療后 65.89±3.62#△ 47.89±5.65#△ 22.58±3.44#△ 1.83±0.23#△

2.3 2 組生活質(zhì)量評(píng)分比較 見表3。

表3 2 組生活質(zhì)量評(píng)分比較（± s，n = 50） 分

表3 2 組生活質(zhì)量評(píng)分比較（± s，n = 50） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

認(rèn)知功能 情緒功能 軀體功能 角色功能組別 時(shí)間 社會(huì)功能對(duì)照組 治療前 49.82±5.16 55.63±5.53 52.29±5.57 53.26±5.36 51.48±5.26治療后 58.97±5.22# 68.11±5.49# 64.58±5.28# 65.98±5.41# 64.58±5.35#觀察組 治療前 48.90±5.15 54.49±5.51 52.31±5.52 53.31±5.42 51.49±5.30治療后 71.89±5.39#△ 77.78±5.52#△ 78.91±5.64#△ 78.87±5.62#△ 79.83±5.68#△

2.4 2 組無進(jìn)展生存期與總生存期比較 見表4。

表4 2 組無進(jìn)展生存期和總生存期比較（± s，n = 50）月

表4 2 組無進(jìn)展生存期和總生存期比較（± s，n = 50）月

注：與對(duì)照組比較，# P ＜0.05

對(duì)照組 4.22±0.63 10.13±0.93觀察組 5.95±0.70# 14.29±1.05#

2.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n = 50） 例

2.6 2 組臨床療效比較 見表6。

表6 2 組臨床療效比較（n = 50） 例

3 討論

到目前為止惡性腫瘤的發(fā)病與治療仍屬于全球性組別 無進(jìn)展生存期 總生存期的重大難題，據(jù)最新調(diào)查報(bào)告顯示，西方歐美國(guó)家及亞洲部分發(fā)達(dá)國(guó)家惡性腫瘤病死率雖稍有降低，但惡性腫瘤疾病的發(fā)生率并未出現(xiàn)顯著降低趨勢(shì)[13-14]。在中低收入國(guó)家和地區(qū)，受衛(wèi)生保健系統(tǒng)不完善和生活方式不健康等因素的影響，惡性腫瘤疾病尤其是結(jié)直腸癌和乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)[15]。而在國(guó)內(nèi)，惡性腫瘤疾病仍然是導(dǎo)致我國(guó)居民死亡的首要病因，尤其肝癌、肺癌最為常見，且年齡在30 歲以上的癌癥患者病死率明顯高于30 歲以下患者[16]。化療作為臨床治療惡性腫瘤疾病的主要方法之一，其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力非常強(qiáng)，見效也較迅速，但化療藥物不良反應(yīng)也較多，主要有骨髓抑制、消化道副反應(yīng)、肝腎功能損傷等，常常導(dǎo)致化療無法順利進(jìn)行，嚴(yán)重影響患者下一步治療，甚至?xí)鸩∏榉磸?fù)發(fā)作和加重。并且伴隨抗腫瘤化療藥物的不斷出現(xiàn)，其藥物不良反應(yīng)種類也在不斷增加，而大多數(shù)抗化療藥物不良反應(yīng)的西藥療效卻十分有限。體外高頻熱療屬于物理療法的一種，其治療惡性腫瘤機(jī)理主要是對(duì)體腔深部進(jìn)行局部加熱，能夠達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、提高化療敏感度以及避免正常細(xì)胞遭受損失的功效[17-18]。但單獨(dú)應(yīng)用體外高頻療法治療取得的療效較有限，靶向治療作用較多，仍具有一定的局限性。

中醫(yī)認(rèn)為正氣存內(nèi)，邪不可干，正氣虧虛，氣血不足是腫瘤疾病發(fā)生的內(nèi)因，腫瘤形成后繼續(xù)耗損氣血，正氣日漸虧虛，從而導(dǎo)致腫瘤得不到有效控制，病情持續(xù)惡化，甚至向遠(yuǎn)處擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。化療、放療、手術(shù)等西醫(yī)治療措施屬“攻伐之法”，會(huì)進(jìn)一步加重正氣虧虛。惡性腫瘤疾病化療后引起的不良反應(yīng)歸屬中醫(yī)學(xué)中“虛勞”范疇，中醫(yī)認(rèn)為長(zhǎng)期使用化療藥物，其毒性會(huì)損傷脾胃，導(dǎo)致氣血生化乏源，形成氣血兩虛的中醫(yī)證候。本研究以氣血兩虛證候?yàn)楦鶕?jù)，以益氣健脾、活血養(yǎng)血為治則，選擇八珍湯對(duì)抗化療引起的不良反應(yīng)，八珍湯由四君子湯合四物湯組成，有益氣補(bǔ)血之功效，能夠顯著提高人體抵抗力。處方中人參補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血，能大補(bǔ)元?dú)猓话仔g(shù)為補(bǔ)虛要藥，甘補(bǔ)滲利，有健脾益氣、燥濕利水之功；茯苓性平，歸脾經(jīng)，有健脾寧心之功；白術(shù)與茯苓配伍，能增強(qiáng)健脾滲利之功；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，為血中之要藥；熟地黃滋陰養(yǎng)血；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛；白芍柔肝養(yǎng)血；甘草補(bǔ)氣健脾、緩急止痛，并有調(diào)和諸藥之功。諸藥配合，共收氣血雙補(bǔ)之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參對(duì)提高人體免疫功能具有明顯作用，同時(shí)還有保護(hù)肝臟功能、抗腫瘤、抗炎、抗?jié)儭⒖箲?yīng)激的作用[19]；白術(shù)具有抗腫瘤、抗炎性反應(yīng)、保肝、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及調(diào)節(jié)免疫代謝的作用[20]；茯苓具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、鎮(zhèn)靜、保肝、抗腫瘤、抗炎、保護(hù)胃腸功能的作用[21]；當(dāng)歸具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[22]；川芎具有鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗炎、細(xì)胞保護(hù)的作用[23]；白芍具有增強(qiáng)免疫功能、鎮(zhèn)痛、保肝、抗炎的作用[24]。另外，根據(jù)研究證實(shí)，八珍湯能夠改善骨髓抑制狀態(tài)，刺激骨髓細(xì)胞增殖，促進(jìn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞等細(xì)胞集落生成，促進(jìn)外周血恢復(fù)[25]，能夠拮抗減輕化療后消化道毒性，拮抗化療后肝腎毒性、骨髓毒性，效果良好[26]。

體外高頻熱療主要是借助熱量達(dá)到破壞及殺死癌細(xì)胞的目的，一般情況下，正常組織和腫瘤組織對(duì)高熱的敏感性存在差異，正常組織對(duì)溫度的安全界值是45℃，局部可長(zhǎng)時(shí)間耐受42℃～43℃高熱，而腫瘤細(xì)胞在42℃以上就能很快被滅活。因此通過體外高頻治療的高熱可有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA 的合成，破壞癌細(xì)胞骨架，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。同時(shí)，高熱還能促進(jìn)化療藥物吸收，減少化療藥物給機(jī)體帶來的不良反應(yīng)。在化療基礎(chǔ)上配合八珍湯與體外高頻治療可發(fā)揮明顯互補(bǔ)增敏作用，降低單純化療的不良反應(yīng)，提高遠(yuǎn)期生存率。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分、免疫功能指標(biāo)、生活質(zhì)量評(píng)分改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，化療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，而無進(jìn)展生存期與總生存期以及治療總獲益率均高于對(duì)照組。證實(shí)八珍湯與體外高頻治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤患者化療的不良反應(yīng)的治療，具有明顯的增效減毒作用，能夠減輕化療藥物不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，改善患者的機(jī)體狀況，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。