黃厚止瀉滴丸治療急性腹瀉的多中心、隨機對照臨床研究

宋秀江，李振華*，胡洋葉

（1.中國中醫科學院西苑醫院脾胃病科 ，北京 100091；2.雷允上藥業集團有限公司，江蘇 蘇州 215009）

急性腹瀉（acute diarrhea，AD）是腹瀉疾病的一種，具有發病迅速，周期較短，其主要病變在小腸，臨床表現多為腹痛、嘔吐、排便頻率增加等癥狀[1]。2016年，全世界因腹瀉而發生的病例超過44 億，死亡人數超過160 萬。既往數據顯示，我國全人口的腹瀉發病率為0.17 ～0.70 次/人/年，其中，5 歲以下兒童的發病率為2.50 ～3.38 次/人/年[2]，急性腹瀉依然是我國面臨的一個較大的公共衛生挑戰。目前臨床上用于診治急性腹瀉的方案主要包括：補充液體（口服補液、靜脈補液等）；藥物診治（腸黏膜保護劑和吸附劑、腸動力抑制劑等）；微生態療法（補充乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌）等[3-4]，中醫藥制劑在我國也有廣泛應用，研究顯示，中醫藥治療對改善急性腹瀉癥狀和緩解病情有一定效果[5-6]，但缺乏高質量的臨床研究報道。黃厚止瀉滴丸來源于《太平圣惠方》中的“厚樸丸”，具有清熱燥濕止瀉，行氣寬中止痛的作用，用于急性腹瀉之濕熱證。本研究旨在全面評價黃厚止瀉滴丸治療濕熱證急性腹瀉的有效性和安全性，為指導臨床安全、合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、平行對照臨床研究方法，于2018 年4 月－2019年2 月在成都中醫藥大學附屬醫院、中國中醫科學院西苑醫院、四川大學華西醫院、河南省中醫藥研究院、長春中醫藥大學第一附屬醫院、包頭市中心醫院納入受試者480 例，按照3:1 比例隨機分為試驗組360 例和對照組120 例，排除部分脫落患者，最終完成465例，其中試驗組351 例，對照組114 例。本研究獲得組長單位成都中醫藥大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理批件號：2018ZL-022-③）。所有受試者均簽署知情同意書。對照組平均病程（2.12±1.56）d；試驗組平均病程（1.95±1.32）d，2 組病程無統計學意義（P＞0.05）。2 組性別、年齡、身高、體質量等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參考《實用內科學》[7]和《泄瀉中醫診療專家共識意見》[8]制定。急性腹瀉診斷標準：急性起病，腹瀉次數每日4 次及以上，便質稀溏或水樣便；癥狀持續1 日以上，病程2 周以內；伴有腹痛；糞常規可有白細胞或膿細胞。濕熱證辨證標準：主證為大便泄瀉，瀉下急迫或瀉下不爽；次證為腹痛或腹脹，惡心，口干，小便短黃；舌苔白膩或黃膩，脈濡或滑。以上主證必備，次證2 項或以上，參考舌脈即可辨證。

1.3 納入標準 1）年齡18 ～65 歲；2）西醫診斷符合急性腹瀉的診斷標準；3）中醫證候符合中醫濕熱證；4）知情同意本次研究。

1.4 排除標準 1）痢疾、霍亂、傷寒、副傷寒、食物中毒、霉菌感染、寄生蟲感染、潰瘍性結腸炎引起的腹瀉；2）病程＞2 周；3）全身性疾病或惡性腫瘤引起的腹瀉；4）發病后已使用其他止瀉藥物或者清熱利濕中藥者；5）妊娠期或哺乳期婦女；6）已知對研究用藥所含成分過敏者，或過敏體質患者；7）1 個月內參加過其他臨床試驗的患者。

1.5 治療方法 試驗組給予黃厚止瀉滴丸（包頭中藥有限責任公司，生產批號：051126，規格：每丸40 mg）及香連丸模擬劑（包頭中藥有限責任公司，生產批號：051125，規格：每袋6 g），每次口服黃厚止瀉滴丸12 丸及香連丸模擬劑6 g，每日2 次。對照組給予黃厚止瀉滴丸模擬劑（包頭中藥有限責任公司，生產批號：051127，規格：每丸40 mg）及香連丸（湖北施恩堂制藥有限公司，生產批號：050601，規格：每袋6 g），每次口服黃厚止瀉滴丸模擬劑12 丸及香連丸6 g，每日2 次。療程均為3 d。黃厚止瀉滴丸模擬劑（香連丸模擬劑）的外形、顏色、氣味、大小均與黃厚止瀉滴丸（香連丸）一致。

1.6 觀察指標 臨床痊愈：腹瀉次數、量及性狀恢復正常，伴隨癥狀及體征消失，大便常規檢查正常，大便培養陰性；顯效：腹瀉次數每日2 ～3 次，近似成形，或便溏而每日僅1 次，伴隨癥狀及體征明顯改善，大便常規檢查正常；有效：大便次數和便質有好轉，伴隨癥狀及體征有好轉，大便常規檢查明顯改善；無效：未達到上述標準者；中醫證候評分：以證候積分表的評定分值判斷2 組治療效果（痊愈、顯效、有效或無效）。證候積分項目包括：1）大便溏泄：大便成型，每日不超過4 次0 分；大便不成型，每日4 ～5 次2分；大便稀溏，每日6 ～7 次4 分；水樣便，每日8次以上6 分。2）瀉下急迫：無癥狀0 分；有癥狀2分。3）瀉下不爽：無癥狀0 分；有癥狀2 分。4）腹脹或腹痛：無癥狀0 分；輕微腹脹或腹痛1 分；明顯腹脹或腹痛2 分；腹脹腹痛難忍3 分。5）惡心：無癥狀0 分；有癥狀1 分。6）口干：無癥狀0 分；有癥狀1 分。7）小便短黃：無癥狀0 分；有癥狀1 分。根據治療評分進行計算并判斷2 組治療的效果，判定界限為：痊愈，癥狀積分下降 ＞95%；顯效，癥狀積分下降70%～95%；有效，癥狀積分下降 30%～69%；無效，癥狀積分下降＜30%。痊愈率=痊愈病例數/總例數×100%，有效率＝（痊愈病例數＋有效病例數＋顯效病例數）/總例數×100%。治療前后腹瀉次數。治療前后單項癥狀改善情況。

1.7 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件處理數據資料，計量資料以均數±標準差（±s） 描述，采用t檢驗或非參數檢驗，分類資料采用卡方檢驗或非參數檢驗，檢驗標準以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較 見表1。

表1 2 組臨床療效比較 例

2.2 2 組中醫證候評分療效比較 見表2

表2 2 組中醫證候評分療效比較 例

2.3 2 組單項癥狀改善情況比較 見表3。

表3 2 組單項癥狀改善情況比較 分

2.4 2 組腹瀉次數比較 見表4。

表4 2 組腹瀉次數比較 次

2.5 不良事件 研究過程中試驗組發生了4 例不良事件（1.14%），其中患者表現為惡心3 例，泌尿系統感染1 例；對照組發生了2 例不良事件（1.75%），表現為惡心2例。2組間不良事件無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

急性腹瀉在中醫學上又稱為“泄瀉”，中醫學認為，泄瀉一般與感受外邪、飲食所傷、情志不調、稟賦不足及年老體弱、大病久病之后臟腑虛弱等有關，本病雖在四季都有發生，但在夏、秋季多發，尤其以濕熱證多見[9]。

黃厚止瀉滴丸（原名復方厚樸滴丸）來源于宋代《太平圣惠方》第五十九卷中的厚樸丸，經現代提取工藝優化而得。方中重用厚樸，取其苦、辛、溫之特性，以行氣燥濕，除腸胃滯氣，燥濕止瀉、專治濕阻腸胃，氣機不利之脘腹滿悶、泄瀉腹痛、嘔逆等癥狀，用等量之黃連，取其苦寒之性，苦能燥濕，寒能清熱，善除脾胃大腸之濕熱，黃連為治濕熱泄瀉之要藥，又長于清胃火止嘔逆，與厚樸共為君藥。厚樸、黃連也是治療泄瀉的經典藥對，兩藥寒熱配伍，彼此相互協調相互制約，共奏行氣燥濕、平調寒熱之功，收澀止瀉、行氣止痛之效。現代藥理學研究顯示，黃連小檗堿具有降低蓖麻油和番瀉葉引起的腹瀉次數、嚴重程度和延長潛伏期的作用[7,10]；厚樸主要含酚類，生物堿類和揮發油類化合物，具有調節胃腸平滑肌的作用[11-12]，兩者在1:1 配伍時，在止瀉的同時，還能緩解黃連引起的胃腸動力抑制不良反應[13-14]；干姜辛熱，能健脾和胃止嘔，溫中散寒，為臣藥，藥理學研究顯示，干姜的醚提取物、水提取物能分別對抗蓖麻油、番瀉葉引起的腹瀉，而干姜中的芳香性揮發油成分可使腸道張力、節律及蠕動增強，具有促進胃腸消化的作用[15]。木香辛、苦、溫，行氣止痛之要藥，善行脾胃，以助厚樸運脾之功，為佐藥，也有藥理研究證實木香提取物可明顯減少小鼠小腸及大腸性腹瀉次數[16]，四藥合用以行氣燥濕，清熱止瀉，主治濕熱泄瀉。

本研究以香連丸作為對照藥物，評價黃厚止瀉滴丸治療急性腹瀉（濕熱證）有效性和安全性，香連丸已在臨床有廣泛應用，是治療腹瀉的常用中成藥。本研究顯示，治療3 日后，黃厚止瀉滴丸在臨床痊愈率和臨床有效率均高于對照組，其中臨床痊愈率與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），在中醫證候評分上，黃厚止瀉滴丸的中醫證候評分臨床痊愈率和有效率均高于對照組，其中，中醫證候評分臨床痊愈率與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。腹瀉次數是評價急性腹瀉的重要指標之一，本研究中2組受試者治療3 日后腹瀉次數與治療前比較均有顯著減少，試驗組治療前后次數差值與對照組之間有統計學意義（P＜0.05）。除了腹瀉癥狀外，其他消化道癥狀，如腹脹、惡心、食欲減退等也多見于腹瀉的患者，本研究也顯示，治療3 日后，2 組瀉下急迫、瀉下不爽、腹脹或腹痛、惡心、口干、小便短黃等各單項癥狀積分較治療前均顯著下降，其中，治療后瀉下不爽和惡心的癥狀評分2 組間有統計學意義（P＜0.05）。本研究證實了黃厚止瀉滴丸對急性腹瀉（濕熱證）效果顯著，與香連丸比較，在減少腹瀉次數和改善瀉下不爽、惡心等臨床癥狀上療效獨特。研究還顯示，黃厚止瀉滴丸安全性良好，研究中未發生嚴重不良事件。

綜上所述，黃厚止瀉滴丸對急性腹瀉（濕熱證）療效顯著，特別在減少腹瀉次數和改善臨床癥狀方面效果顯著。同時，黃厚止瀉滴丸臨床安全性良好，值得臨床推廣應用。