基于“脾為之衛”理論探討慢性乙型肝炎中醫藥免疫調控治療

李 碩 李小科△

1.北京中醫藥大學東直門醫院消化科 (北京, 100007) 2.北京中醫藥大學肝病研究院

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持續感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病[1]。病毒本身和機體免疫應答是影響HBV感染病情進展和臨床轉歸的重要因素[2]。雖然現有抗病毒藥物提供了相對穩定的低病毒環境,但仍存在諸多尚未解決的臨床難點,如病毒血清學應答率低、耐藥變異、停藥復發率高、難以獲得臨床治愈等問題。目前免疫學研究及臨床觀察結果表明,單純的抗病毒治療無法重建CHB患者的免疫功能,因而無法徹底治愈HBV感染[2]。因此在CHB治療中,重建免疫功能是不可回避的問題。長期以來,中醫藥是CHB防治的重要手段,其在調節機體免疫功能中具有重要作用。本文基于“脾為之衛”理論探討CHB中醫藥免疫調控治療,以期為治療CHB提供新思路。

1 “脾為之衛”理論內涵

1.1 “脾為之衛”釋義 “衛”,最早為會意字,古字形如四足環繞城邑,《辭海》注:“保衛;衛護”。《玉篇》載:“衛,護也”,其本義為守護、戍衛,引申為在邊遠之地防衛、保護,如《爾雅·釋詁》曰:“垂也,意為營衛、守圍,皆在外垂也”。而“衛”作為中醫學生理學名詞,一指衛外的功能,二可作為衛氣的簡稱。“脾為之衛”是指脾具有護衛人體、衛外御邪的功能。這一概念最早出現于《黃帝內經》,如《靈樞·五癃津液別》中所載:“五藏六府,心為之主……,脾為之衛”,《靈樞·師傳》亦云:“脾者主為衛,使之迎糧,視唇舌好惡,以知吉兇”。

1.2 衛氣化生輸布有賴于脾 《靈樞·五味》言:“谷氣津液已行,營衛大通”。衛氣是機體抗御疾病的物質基礎,其化生有賴于水谷精微的化源。清·趙晴在《存存齋醫話稿》中概括了營衛和水谷的關系:“營衛之氣……本生于谷,復消磨其谷,營衛非谷不能充,谷非營衛不化”。由此可知,衛氣化生與水谷之氣密不可分,若水谷之氣盈盛,則衛氣充足,反之,若谷氣不充,則衛氣生化無源,如《難經·四十三難》所云:“谷消則衛亡”。而脾胃在運化水谷中具有至關重要的作用。《成方便讀》曰:“脾胃一虛,則陽氣生化之源衰少,且所以為之敷布而運行者,亦失其權,于是陽氣下陷,衛氣不固,則外邪易感”,強調了脾胃運化功能在化生衛氣中的作用。脾的運化功能正常,水谷之精得以化生和轉輸,衛氣化生有源,則可“出其悍氣之慓疾,而先行于四末、分肉、皮膚之間”(《靈樞·邪客》),使人體“分肉解利,皮膚調柔,腠理致密”(《靈樞·本藏》),從而護衛人體,抵御或驅逐外邪。反之,若脾氣虛弱,運化無能,衛氣化生乏源,對人體的護衛機能減退,則易感疾病。

另外,人體衛氣防御功能的正常發揮,亦依靠于脾氣的升降有序。脾的轉輸之功使得脾成為衛氣輸布的樞紐,因而在人體防御中至關重要,如《古今圖書集成》載:“脾乃轉運之官,故主為衛”。

1.3 脾旺則外邪難犯 《靈樞·本臟》云:“脾堅則臟安難傷”。人以脾胃為后天之本,只有脾氣健運,氣血充盛,正氣充足,才能防衛機體,使病邪難侵,即“脾陰足而萬邪息”(《丹溪心法》)。若脾氣虛弱,運化失健,氣血化生不足,衛氣固護人體機能減退,外邪趁機侵入,人體則易于患病。而李東垣“百病皆由脾胃衰而生”的觀點,則是“脾為之衛”理論在病因病機學說方面的發揮。從脾化生氣血的角度來看,若脾胃受損,氣血不充,元氣虧虛,正虛邪犯,則百病由生;從脾主人體四肢肌肉的角度來看,由若肌肉豐壯,腠理得固,外邪則不易侵犯,若“肉不堅,腠理疏,則善病風”(《靈樞·五變》),則外邪易犯人體而致病,誠如章虛谷在《靈素節注類編》中所言:“脾主肌肉,為身之外衛”。由此可見,脾在抵御外邪中具有重要作用。脾的功能正常,是機體得以自穩并具備防御能力的重要因素,脾旺則外邪難犯,內疾不易相傳。

2 “脾為之衛”的免疫學外延

在現代醫學范疇中,脾臟是人體內最大的外周免疫器官。脾臟是成熟淋巴細胞定居、接受抗原刺激、發生免疫應答的場所,同時能夠合成多種免疫活性物質。而中醫學之“脾”的概念較西醫而言更為寬泛,其生理學功能不僅涵蓋了現代解剖學脾臟功能,其外在延伸更可及免疫學范疇,如皮膚免疫、腸黏膜免疫、適應性免疫等,而這恰恰也解釋了“脾為之衛”的現代科學內涵。

2.1 “脾為之衛”與皮膚免疫 皮膚作為人體最大的器官,也是人體免疫屏障的第一道防線。皮膚是具有免疫防御、免疫監視及免疫自穩功能的主動免疫器官。在皮膚的表皮及真皮層存在多種細胞,具有一定的吞噬、處理、加工、提呈抗原的作用,引發免疫應答,最終清除抗原并保護機體免受損害,在防御屏障中起到了重要作用。與之相似的是,在中醫學理論中,外邪侵襲人體,亦是首先由肌表而入。肌肉雖外布于機體表面,但內合于脾胃,由脾所主,正如《素問集注·五臟生成篇》所說:“脾主運化水谷之精,以生養肌肉,故主肉”。脾主運化水谷精微,能豐健四肢肌肉、濡養五臟六腑,因而對全身具有護衛作用,如黃元御在《靈樞懸解·津液五別》對“脾為之衛”的解義:“脾為之衛,脾主肌肉,以為護衛也”;張景岳在《類經·身形候臟腑》亦云:“脾主運化水谷以長肌肉,五臟六腑皆賴其養,故脾主為衛。衛者,臟腑之護衛也”。由此可見,“脾為之衛”與現代醫學中皮膚免疫具有眾多相合之處。

2.2 “脾為之衛”與腸黏膜免疫 腸黏膜免疫系統是脊椎動物中最大的免疫成分,腸黏膜免疫系統的平衡在宿主體內平衡和防御中起關鍵作用。腸黏膜屏障作為人體的重要防御屏障,涵蓋在中醫學“脾”的功能中。多項研究表明,補脾、運脾類方劑對于恢復腸黏膜免疫具有顯著效果,能夠降低腸黏膜通透性、修復受損的腸黏膜[3-5]。這些結論從病機和治療的雙向角度說明了脾與腸黏膜免疫在病理、生理層面具有相似的物質及功能基礎。此外,近年來多數研究表明,腸道菌群在消化、吸收、排泄、免疫等方面的平衡與否反映了中醫“脾”的功能狀態及變化[6-8],腸道菌群或是脾功能的關鍵執行者。微生物菌群影響黏膜上皮細胞的新陳代謝、增殖及其屏障功能,輔助營養物質的攝取、代謝,毒素的降解,與致病菌爭奪空間、養料,調節上皮組織的炎性反應,調控免疫細胞的分化等[9]。由此可見,“脾-腸黏膜免疫-腸道菌群”實則形成了一個相互作用的閉環,將脾與腸黏膜免疫緊密相連,從而詮釋了“脾為之衛”的內在機理。

2.3 “脾為之衛”與適應性免疫 適應性免疫應答是通過抗原受體識別抗原后,T、B淋巴細胞活化、增殖、分化形成效應產物并清除抗原的過程。脾與適應性免疫關系密切,一方面是由于脾臟是T、B淋巴細胞增殖及發生免疫應答的重要場所;另一方面,多項研究證實,脾虛狀態下,機體的免疫功能出現不同程度的受損,以細胞免疫功能受損更為顯著,主要體現為淋巴細胞比例失衡或增殖計數水平下降、細胞因子分泌紊亂、細胞免疫和體液免疫功能不良等[10-12]。多位學者通過動物實驗研究證實,扶正健脾類方藥如四君子湯、參苓白術散、歸芪白術湯等能夠顯著提高免疫力,主要表現為機體免疫器官重量增加、免疫活性物質釋放增加、外周血淋巴細胞數量及比例改變等[6,13,14]。筆者認為,免疫活性物質、外周血淋巴細胞等,正是衛氣在機體內的實質化體現,在護衛人體、驅逐病邪方面有著至關重要的作用。以上研究說明了脾對于適應性免疫的重要性,從而為“脾為之衛”提供了更強有力的現代醫學證據。

3 “脾為之衛”理論下中醫藥調控免疫治療CHB的內涵

3.1 “脾為之衛”理論在治療CHB中的現代醫學映射 在現代醫學中,在慢性HBV感染過程中,病毒本身、肝臟以及機體免疫應答狀態是影響疾病進展和臨床轉歸的重要因素[15]。宿主免疫功能異常,尤其是對HBV的特異性免疫反應功能障礙,是HBV慢性感染及持續存在的原因[16]。

在中醫學中,多數學者認為正氣虧虛是CHB的主要病因[17,18]。正氣屬于中醫學氣學范疇的概念,是人體之氣與邪氣相對時的稱謂,是人體之中具有抗病、祛邪、調節、修復等作用的一類細微物質[19],其功能和概念較為寬泛。然就其運用而言,正氣分為營氣、衛氣和臟腑經絡之氣,分布于脈中者為營氣,分布到脈外者為衛氣。因此,諸位醫家所指的正氣,本質上更偏向于指代在功能層面上具有防御外邪的衛氣。若機體正氣不足,衛外不固,無力抵御邪毒,毒邪久犯人體,導致臟腑經絡虛損,誠如《靈樞·上膈》所言:“衛氣不營,邪氣居之”。反之,若正氣旺盛,衛外固密,外邪難侵,或衛盛抗邪,則疾病不生,如《素問·評熱病論篇》所言:“正氣強盛,奮起抗邪,鼓邪外出,邪去正安”;又如《諸病源候論》所述:“若正氣實者,即感大邪,其病亦輕;正氣虛者,即感微邪,其病亦甚”。運用取類比象的思維不難發現,中醫學范疇中“衛”的功能,實則與現代醫學中人體免疫系統功能有異曲同工之妙,而衛外虧虛的表現與現代醫學中的免疫功能異常亦有眾多吻合之處。衛氣抵御外邪的生理功能與機體調動免疫系統來清除外來致病因素的過程具有同一種“象”,因而盡管其各自屬于中、西醫兩種范疇,但在概念上相互契合。將上述概念投射至CHB中,HBV可類比于外來疫毒,HBV感染狀態則與衛外功能發揮情況息息相關。若衛外堅固,足以與邪毒相爭,則祛邪有力,病毒難以進犯人體,或者衛氣鼓邪外出,HBV及其感染的肝細胞可以及時被機體識別并清除,無法形成慢性感染。在臨床上可觀察到部分人群在未接種HBV疫苗的情況下,不感染HBV或能夠自發清除HBV[20],此即屬正強衛充之類。若衛外不堅,不足以與邪氣抗爭,人體免疫處于靜默狀態,或產生的免疫應答較弱,無法有效控制病毒,使得病毒發生免疫逃逸,則形成免疫耐受,則會造成HBV病毒的慢性感染,遷延不愈。有研究表明,脾虛型CHB患者輔助性T細胞(Th)存在功能障礙,主要表現為細胞成熟度低、細胞表面協同刺激分子表達降低;而在高病毒載量的患者中發現,Th1型細胞及細胞毒性T淋巴細胞受到抑制[21]。由此可見,脾虛或是CHB患者免疫系統功能障礙的關鍵癥結,而調脾則是恢復其免疫功能的重要手段。在此基礎上,“脾為之衛”理論的引入很好地解釋了通過脾治療CHB的內在機理,即脾對衛外功能有著至關重要的作用,通過調脾,可堅實衛表,增強免疫功能,從而達到治療CHB的效果。上述關系共同形成了一個多位的關聯結構(圖1),從中醫(脾-衛-CHB)、西醫(脾-免疫-CHB)的角度,一體兩面地描述了“脾為之衛”理論在治療CHB中的現代醫學映射,即經由脾激發肝臟免疫。

圖1 “脾-衛-免疫-CHB”關聯結構

3.2 中醫藥通過調脾激發肝臟免疫的現代科學證據 近年來,中醫藥通過調脾在重塑CHB患者免疫功能方面卓有成效。一項為期48周的隨機對照臨床試驗顯示,與阿德福韋酯單藥治療相比,中藥(含健脾類中藥)聯合阿德福韋酯治療的HBeAg清除率更高[22]。值得注意的是,當患者運用該聯合治療方案,在伴隨病毒的快速清除和HBeAg轉陰的同時,會特異性出現一過性肝損傷,表現為轉氨酶升高,提示該方可能通過參與調節機體的免疫應答,促進HBeAg轉陰,進一步說明中醫藥治療除了具有直接抗病毒的療效,在免疫調控方面或可發揮一定的效果[23]。另有臨床試驗發現,通過運用調脾類方藥可改善CHB脾虛證患者特異性免疫功能狀態,調整T細胞頻率,具體表現為CD4+升高,CD8+下降,CD4+/CD8+比值升高[10,24]。蔣士生等[25]發現運用疏肝理脾方可改善CHB患者Th1/Th2型相關細胞因子表達的失衡。

4 基于“脾為之衛”理論實踐CHB免疫調控治療

如前所述,CHB中醫藥免疫調控治療重在調脾以扶正助衛,臨床需注意區分脾臟的虛實變化。

疾病初期多以實證為主,濕邪為患,患者多出現脘腹脹滿、納呆痞滿等癥狀,臨證首以健脾助運祛濕為主,濕去則脾健,脾健則衛實。一則可予辛溫燥濕之品,如砂仁、蒼術等;二則可予芳香醒脾之品,如佩蘭、澤蘭等;三則可予利水滲濕之品,如薏苡仁、茯苓等。

疾病中期,脾臟處于虛損狀態,臨床多伴少氣乏力,倦怠懶言之癥。此期宜用補氣益脾之品,以強脾以助氣血化生,從源頭處增益衛氣。黃芪在脾虛期的應用尤為重要,《本草求真》記載黃芪為“入表實衛,為補氣諸藥之最”;李東垣亦云:“黃芪既補三焦,實衛氣……”現代藥理研究發現,黃芪甲苷可顯著促進細胞因子的表達,從而發揮免疫調節功能[26]。此外,臨證還可以予黨參、白術、山藥等補益脾氣,實脾以助衛。

疾病后期,此時患者多進展至肝硬化失代償期或肝癌終末期,病勢纏綿,脾陽大虧,虛損嚴重,“陽虛則土濕而不升”(《四圣心源》),更無力化生和轉輸衛氣。此期可予人參、附子等或大劑量應用黃芪,以補元助陽,振脾復衛。

5 小結與展望

免疫功能受損是HBV持續感染的重要原因之一,恢復CHB患者免疫功能是實現臨床治愈必由之路。中醫學范疇的“脾”不僅涵蓋了現代解剖學的脾臟,同時也向免疫學延伸。“脾為之衛”理論更全面地詮釋了脾的生理功能,說明調脾作為其核心思路在CHB治療病程中不可或缺。中醫藥通過調脾激發肝臟免疫正是在“脾為之衛”理論基礎下的發揮,這也是中醫藥在CHB抗病毒治療中另辟蹊徑的實踐。“脾為之衛”理論為中醫藥免疫調控治療提供了精準的切入點,為中醫藥治療CHB提供了新的臨床思路。未來應繼續探究中醫藥實現免疫調控的具體機制及分子生物學原理,為中醫藥實現免疫調控提供更多科學證據。