QT 間期延長導致心血管事件與猝死的相關機制

張兆國 趙蘭婷 孔令云 張萍

QT 間期是自QRS 波起點到T 波結束點的時間,代表了心室肌復極時間。QT 間期延長易導致惡性室性心律失常,如尖端扭轉型室性心動過速(torsades de pointes,TdP)和心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)。冠心病和慢性心力衰竭等患者出現(xiàn)QT 間期延長與SCD 的相關性已得到充分證實[1],但QT 間期變化觸發(fā)心血管事件和猝死的機制尚不清楚。

國家藥品監(jiān)督管理局要求自2023 年7 月31 日起,啟動的藥物臨床研究的相關要求適用《E14:非抗心律失常藥物致QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》。在我國推行E14 指導原則轉化實施的背景下,本文將對QT 間期延長與心血管事件及猝死的可能機制進行綜述,以期為心電圖醫(yī)生、臨床醫(yī)生和藥物研發(fā)人員提供參考。

1 QT 間期概述

1.1 QT 間期延長的定義

在12 導聯(lián)靜息心電圖中,QT 間期是指自QRS波起點到T 波結束點的時間;測量得到的QT 間期需經(jīng)心率校正,校正的QT 間期即QTc,可用于不同個體之間的比較[2]。健康男性QTc 的正常參考值為350～430 ms,女性為350～450 ms;如QTc 超過正常參考值范圍的上限,則可診斷為QTc 延長[3]。

1.2 QT 間期的測量

數(shù)字心電圖機可同步記錄12 導聯(lián)心電圖,并對各導聯(lián)的波形進行排列與疊加,從而更精準地確定QRS 波起始點和T 波終點,同時將U 波與T 波區(qū)分開來。按照確定T 波終點的不同方法,QT 間期的測量方法可分為切線法[3]、心電心音相關性模型算法[4]和人工測量法。

1.2.1 切線法 先將T 波峰值后曲線的切線與等電位線的交叉點確定為T 波終點,再自QRS 波起點到T 波終點自動測量QT 間期。見圖1[3]。切線法被廣泛應用于數(shù)字化12 導聯(lián)心電圖的自動測量。

圖1 QT 間期切線法自動測量和心率校正算法

1.2.2 心電心音相關性模型算法 先以心電監(jiān)測和心音檢測同步記錄,以第二心音(S2)結束時對應的心電監(jiān)護時間點為測量終點;然后,自QRS 波起點到該點自動測量QS2 間期。對正常人而言,QS2 間期表示心臟電興奮-機械收縮期結束時間(主動脈瓣關閉),QT 間期表示心臟電興奮-收縮結束時間,二者具有高度的一致性,可通過模型算法獲得QT 間期(圖2[4],掃描OSID 碼可查閱彩圖)。心電心音相關數(shù)據(jù)模型的自動算法常用于特定的臨床研究。BOUDOULAS 等[4]研究表明,健康人在靜息狀態(tài)下,QT 間期與QS2 間期呈線性關系,經(jīng)心率校正后,QTc 略短于QS2,即男性QTc(ms)=529-2.1×HR,QS2(ms)=541-2.2×HR;女性QTc(ms)=511-1.9×HR,QS2 (ms)=540-2.0×HR,其中HR 為心率。QS2 與QTc 的時間差代表電興奮-機械收縮時間窗口(electromechanical window,EMW)。

圖2 借助模型算法獲得QT 間期

1.2.3 人工測量法 先以人工目測確定T 波終點,再從QRS 波起點到T 波終點自動測量QT 間期。但這種測量方法趨于被數(shù)字化心電圖機自動測量取代,只有在QT 間期延長高危人群的臨床研究中采用自動測量與人工測量法相結合,以檢驗自動測量結果的準確性。

1.3 QT 間期的校正

QT 間期心率校正[5]通常采用Bazett 公式(QTc=校正,其中QT 代表QT 間期,RR 代表RR間期。數(shù)字化心電圖機自動測量常用切線法測量QT 間期,并應用該公式校正心率對QT 間期的影響(圖1)。此外,還有其他QT 間期心率校正方法,如Fridericia、Framingham、Hodges、Rautaharju 公式等,均可用于不同類型的臨床研究(表1)。KAWATAKI等[6]報道了應用不同校正方法計算得出的QT 間期延長預測30 d 全因死亡率的敏感性、特異性、陽性及陰性預測值;結果顯示,使用Fridericia 和Framingham 公式得到了QT 間期的最佳比率校正,并顯著提升了QTc 對30 d 和1 年死亡率的預測價值,而Bazett 公式校正高估了QTc 延長,擴大了具有潛在風險的患者范圍,對此臨床醫(yī)生應高度關注。

表1 QT 間期的心率校正方法

1.4 QT 間期延長的臨床分型

QT 間期延長分為先天性QT 間期延長和獲得性QT 間期延長。無論是上述哪種,均易導致惡性室性心律失常和猝死。

長QT 綜合征(long QT syndrome,LQTS)是一組常染色體的單基因遺傳病,由心肌細胞離子通道蛋白或其調控蛋白功能異常所致,以QT 間期延長、T波異常、TdP 為心電圖表現(xiàn),以反復發(fā)生暈厥、抽搐,甚至SCD 為臨床特征[11]。編碼心臟離子通道、離子通道輔助亞單位或離子通道調節(jié)蛋白的基因突變,占LQTS 患者致病突變的75%。近年來,電生理研究發(fā)現(xiàn)了常見LQTS 亞型的基因型-表型對應關系,優(yōu)化了風險分層,但仍無法確定25%的LQTS 患者基因型,疾病嚴重程度的影響因素亦不明確,不利于識別高危家庭成員。基于大量不同基因型的LQTS 患者及無家族性突變家庭成員的心電圖數(shù)據(jù),研究者設計了一個可根據(jù)QTc 計算LQTS 風險的在線計算模型(https:∥www.qtcalculator.org),見圖3[12]。中國《長Q-T 間期綜合征的臨床實踐指南》推薦應用Schwartz 評分篩查LQTS 高危人群(表2[13]),并建議該評分≥3.5 分者進一步做電生理檢查[13-14]。

表2 LQTS 篩查的Schwartz 評分

圖3 根據(jù)QTc 計算LQTS 風險的在線計算模型

獲得性QT 間期延長通常由健康狀況異常或應用某些藥物引起。可能引起獲得性LQTS 的疾病包括:①低體溫狀態(tài)(＜36 ℃);②低鈣血癥;③低鎂血癥;④低鉀血癥;⑤嗜鉻細胞瘤;⑥腦卒中或腦(顱內)出血;⑦甲狀腺功能減退癥。可能增加獲得性LQTS 風險的臨床情況包括:①心搏驟停史;②LQTS家族史;③使用可能導致QT 間期延長的藥物;④服用心臟病治療藥物(尤其是女性);⑤嚴重嘔吐或腹瀉引起電解質紊亂;⑥患有進食障礙,如神經(jīng)性厭食癥,胃切除或減容術后、吞咽障礙等。可能引起獲得性LQTS 的常見藥物包括:①某些抗生素,如紅霉素、阿奇霉素等;②某些口服的抗真菌藥;③可能導致電解質失衡的利尿劑;④某些抗心律失常藥;⑤某些抗抑郁藥和抗精神藥物;⑥某些止吐藥物。根據(jù)KALLERGIS 等[15]的報道,建議QTc正常值男性≤460 ms,女性≤470 ms;而不論男女,QTc＞500 ms 都屬于明顯異常。2020 中國《長Q-T 間期綜合征的臨床實踐指南》建議采用ACC/AHA 推薦的QTc 異常延長判定標準[14]。美國食品藥品管理局(FDA)建議,如藥物可能引發(fā)QT 間期延長,則需在藥品研究報告中注明;按照藥物可能引發(fā)QT 間期延長的嚴重程度由輕度、中度到重度,QTc 依次為＞350 ms、＞480 ms、＞500 ms。

2 QTc 延長與心血管事件及猝死相關性的證據(jù)

2.1 meta 分析

一項meta 分析調查了心電圖QT 間期與死亡終點的關系,顯示QTc 極度延長與惡性室性心律失常和SCD 有關,其中,總死亡率為1.35(95%CI1.24～1.46),心血管死亡率為1.51(95%CI1.29～1.78),冠心病死亡率為1.71(95%CI1.36～2.15),SCD 為1.44(95%CI1.01～2.04)。QT 間期延長50 ms 與總死亡率的相對風險為1.20(95%CI1.15～1.26),心血管死亡率為1.29(95%CI1.15～1.46),冠心病死亡率為1.49(95%CI1.25～1.76),SCD 為1.24(95%CI0.97～1.60)。見圖4[16]。

圖4 QTc 延長與死亡終點相關性的meta 分析

2.2 隊列研究

MONTANEZ 等[17]對36 031 例普通健康人開展了一項大型前瞻性隊列研究,其中2 677 例QTc 延長(≥440 ms);研究結果表明,在沒有心血管疾病的研究人群中,QTc 延長與心血管事件和死亡無較強的相關性,而確診心血管疾病患者的QTc 延長與總死亡率、心血管死亡率和猝死風險增加有關,其總死亡率的相對風險為1.1～3.8,心血管死亡的相對風險為1.2～8.0,猝死的相對風險為1.0～2.1。因此,在普通健康人群中,QTc 延長的個體發(fā)生心血管事件及死亡的風險可能很小,而對心血管疾病患者出現(xiàn)的QTc 延長應引起高度關注,警惕主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACEs)和猝死的發(fā)生風險。

3 QTc 延長致心血管事件及猝死的可能機制

3.1 QT 間期離散度增加

QT 間期離散度(QT interval dispersion,QTd)的概念于1985 年由CAMPBELL 等[18]提出并定義。QTd 是指同步記錄的12 導聯(lián)心電圖中最大QT 間期與最小QT 間期之差,其代表心室肌從興奮到恢復時間的不一致程度[1-2]。正常的心室肌復極由心外膜、心內膜和中間層心肌先后分層復極完成,而三層心肌的復極時間差≤30 ms。見圖5[18]。KONECNá 等[19]研究表明,心肌梗死、冠心病、高血壓、慢性心力衰竭和LQTS 患者因QTc 延長引發(fā)TdP 和SCD 等的機制主要與QTd 增大密切相關。QTd 增大造成心室復極的不均一性,是心血管疾病患者發(fā)生嚴重心血管不良事件的重要機制;心血管疾病患者QTd 的持續(xù)增加,對其發(fā)生室性心動過速(簡稱室速)或心室顫動(簡稱室顫)具有預后預測價值[20]。急性心肌梗死后QTd＞80 ms 是SCD 的獨立危險因素[21]。見圖6[20]。

圖5 QTd 的計算公式及QT 間期延長的發(fā)生機制

圖6 QT 間期疊加顯示及QTc 離散度散點圖及風險線

3.2 心肌電興奮-機械收縮耦聯(lián)不協(xié)調

QTc 延長與心血管疾病患者發(fā)生心血管事件和猝死密切相關,但與健康人群發(fā)生心血管事件和猝死的相關性較低[17],造成上述差異的可能原因是健康人心臟電興奮-機械收縮耦聯(lián)正常。BOUDOULAS 等[4]研究表明,當QTc 延長時,同步記錄的心電圖Q 點到心音圖S2 的時間(QS2)與QTc 比率異常。心臟電興奮-機械收縮耦聯(lián)的不協(xié)調性增加,這是心血管事件和猝死發(fā)生的另一重要機制。QS2 與QTc 之差代表EMW,EMW 異常表明電興奮-機械收縮耦聯(lián)不協(xié)調性增加。因此,EMW 異常是預測TdP 等心血管事件和猝死的新指標[22-23]。見圖7[22,24]。

圖7 先天性LQTS 的電興奮-機械收縮的關系

3.3 心臟自主神經(jīng)功能不平衡

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)刺激與心臟傳導之間存在復雜的相互作用[25]。見圖8[21]。自主神經(jīng)刺激也會對QT 間期產(chǎn)生直接影響,交感神經(jīng)刺激通過使心率加快,可導致QT 間期縮短(圖8 中綠色箭頭所示),而副交感神經(jīng)刺激通過降低心率,可以延長QT 間期(圖8 中橙色箭頭所示)。正常人的自主神經(jīng)功能處于動態(tài)平衡狀態(tài),其24 h 動態(tài)心電圖心率變異性的頻域分析表明,分別代表交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活性的低頻及高頻成分的比率為1.5 ∶1[26]。

圖8 交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)刺激與心臟傳導之間的相互作用

如果交感神經(jīng)張力長期保持較高水平,則會導致兒茶酚胺水平升高,通常會使健康人的QT 間期延長(圖8 中橙色箭頭所示);持續(xù)較高的交感神經(jīng)張力還會造成左心室質量增加、QT 間期延長(圖8中紫色箭頭所示)。較高的交感神經(jīng)張力與動脈粥樣硬化的進展有關[27],對心臟復極和QT 間期也有潛在影響。此外,相關研究表明,交感神經(jīng)張力升高和持續(xù)的自主神經(jīng)失衡,將導致QT 間期延長,基線校正的QTc 延長與腦卒中、心力衰竭和心血管疾病事件的風險之間存在相關性[17]。由此可見,自主神經(jīng)功能失衡可能造成QTd 增大和電興奮-機械收縮耦聯(lián)不協(xié)調性增加,與其他介導心血管事件發(fā)生的因素相互作用,共同構成TdP 等心血管不良事件和猝死的多元化發(fā)生機制[28]。

4 小結

QTc 延長多發(fā)生在心肌細胞膜鉀和鈉通道異常的遺傳性心律失常疾病患者中。在急性心肌梗死、腦卒中和嚴重電解質失衡等疾病患者中,常出現(xiàn)明顯的獲得性QTc 延長。當獲得性QTc＞500 ms 時,在某種誘因作用下易發(fā)生嚴重心律失常(室速或室顫)和猝死。另外,抗心律失常藥物、抗生素、抗組胺藥或抗精神藥物引起的QT 間期延長也與室性心律失常和猝死有關。

遺傳性心律失常、心血管疾病、電解質紊亂、藥物等風險因素引起QTc 延長,均有相應的循證醫(yī)學證據(jù)[29]。心血管疾病患者潛在的心肌復極不均一性在12 導聯(lián)心電圖上可表現(xiàn)為QTc 延長。因此,心電圖醫(yī)師、心血管專科醫(yī)師和重癥監(jiān)護室醫(yī)護人員應特別關注心電圖QTc 及其動態(tài)變化,及時發(fā)現(xiàn)MACEs 及猝死高危患者,并積極采取有效措施,以預防獲得性QTc 延長,減少心血管事件和猝死的風險。