Tp-Te 間期對蒽環類化療乳腺癌患者室性心律失常的預測價值

陳心玥 王璐潔 趙夕黎 杜海蓉 再米拉·阿布力米提 王蕊

乳腺癌化療造成的心臟毒性反應會導致患者出現心臟相關并發癥,常常不得不暫停或中斷當前的化療方案,降低了連續性抗腫瘤治療的臨床效果[1]。以蒽環類化療藥物為基礎方案的乳腺癌治療過程中的心臟毒性問題已成為研究熱點[2]。在該類藥物對乳腺癌患者造成的心肌損傷中,心力衰竭、心律失常及心包疾病較為常見[3-4]。心電圖是臨床上反映心臟傳導系統、心肌功能的重要檢查手段,利用心電圖指標早期預測室性心律失常的發生,有利于對高危患者的早期干預和治療,從而降低嚴重心臟不良事件的發生率和對患者預后的影響[5]。關于Tp-Te 間期及Tp-Te/QT 比值等心電圖指標在蒽環類為基礎的首次化療中對乳腺癌患者發生室性心律失常的預測,目前國內外相關臨床研究仍較少,未見關于其對室性心律失常預測敏感性、特異性、預測陽性率方面的報道。基于此,本研究旨在評價Tp-Te 間期及Tp-Te/QT 比值與蒽環類為基礎的首次化療乳腺癌患者發生室性心律失常的關系,以及這些心電圖指標對患者發生室性心律失常的預測價值,并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標準:①符合《中國乳腺癌篩查與早期診斷指南》中乳腺癌的診斷標準[6];②初次診斷為乳腺癌;③乳腺癌治療方案為表阿霉素聯合環磷酰胺,患者未接受過HER2 靶向治療、放射或激素等治療;④無心血管系統疾病;⑤無離子紊亂等相關疾病。

排除標準:①通過檢查發現有電解質紊亂、房性撲動、心房顫動、束支阻滯、預激綜合征的患者;②有起搏器植入術史;③X 線胸片及超聲心動圖檢查提示心臟結構性異常;④近一個月內使用過胺碘酮、索他洛爾等可能影響Tp-Te 間期的藥物;⑤合并任何其他類型、其他部位的惡性腫瘤。

選擇2022 年9 月至2023 年5 月在新疆醫科大學附屬腫瘤醫院確診的乳腺癌患者213 例,最終符合上述標準的患者150 例,年齡51～63(58.95±2.06)歲。所有入選患者在首次化療7 d 后隨訪并進行常規體表心電圖和24 h 動態心電圖檢查,按照有無合并室性心律失常分為無室性心律失常組(心律正常組)和室性心律失常組,再將室性心律失常組分為室性心動過速組(室速組)和室性早搏組(即室早組,包括單發室性早搏＞3 000 次/24 h 或出現二聯律、三聯律、多源性室性早搏及成對出現的早搏)[7]。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 采集患者的年齡、吸煙史、糖尿病及高血壓病史等基礎資料。所有患者均于入院當天或次日空腹抽取靜脈血送檢,收集其相關化驗結果,包括血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol,LDL-C)、K+、Na+及Ca2+水平。

1.2.2 心電相關指標檢測 所有入選者均常規行12 導聯同步心電圖檢查,心電圖機走紙速度均為25 mm/s,振幅為10 mm/mV。采用美國DMS-300 系列閃光卡式記錄儀記錄所有入選者12導聯同步動態心電圖檢查結果。所有心電相關數據均由三名專業心電圖室醫師測量,在所有患者心電圖上選取相應的導聯連續測量3 個心動周期,分別記錄患者的QT 間期、Tp-Te 間期,RR 間期等數值,并根據Bezett 校正公式計算出QTc、Tp-Tec、Tp-Te/QT等指標。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 各組治療前一般臨床資料

治療前各組患者的年齡、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、K+、Na+及Ca2+水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 各組患者治療前一般臨床資料比校

表1 各組患者治療前一般臨床資料比校

2.2 各組患者治療前后心電相關指標

治療前三組患者QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 間比較,差異均無統計學意義(P均＞0.05)。治療后室速組和室早組患者QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 較治療前均顯著升高,且均高于心律正常組患者,其中室速組患者各心電相關指標升高最明顯(P均＜0.05)。見表2。

表2 各組患者治療前后心電相關指標對比

表2 各組患者治療前后心電相關指標對比

*:與治療前比較,P＜0.05

2.3 心電相關指標與室性心動過速、室性早搏發生的相關性分析

Spearman 相關性分析表明,本研究所選擇的三項心電指標QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 均與蒽環類化療乳腺癌患者治療后室性心動過速、室性早搏的發生具有顯著正相關關系(P＜0.05)。見表3。

表3 心電相關指標與治療后室性心動過速、室性早搏發生的相關性

2.4 心電相關指標預測乳腺癌患者發生室性心動過速、室性早搏的ROC 曲線分析

ROC 曲線分析表明,Tp-Tec 對乳腺癌患者治療后發生室性心動過速、室性早搏的預測價值均高于QTc和Tp-Te/QT,最佳界值分別為93.54 和83.07 ms。見圖1 和表4。

圖1 心電相關指標預測乳腺癌患者化療后發生室性心動過速、室性早搏的ROC 曲線分析

表4 心電相關指標對乳腺癌患者治療后發生室性心動過速、室性早搏的預測價值及最佳界值

3 討論

以蒽環類藥物為基礎的化療方案對乳腺癌患者的心肌損傷主要表現之一為室性心律失常[8],因此如何早期診斷、預防化療后室性心律失常的發生,對于改善乳腺癌的預后具有重要意義[9]。既往研究發現,心電圖T 波電交替、QT 間期延長等均是室性心律失常及心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)的預測指標[10]。QT 間期反映了心室除極和復極的總時間,過去一直認為QT 間期的延長與器質性疾病中SCD 風險的增加密切相關[11]。但是在化療后發生室性心律失常的乳腺癌患者中,僅依靠QT 間期這一指標預測價值有限,且無法有效區分惡性室性心律失常的具體類型,因此亟須尋找新的心電圖指標以提高對乳腺癌化療后室性心律失常的預測效能。

蒽環類藥物對于早期乳腺癌患者具有較好的臨床療效,因此常被作為一線化療方案的基礎用藥,但持續使用引起的惡性心律失常不良反應始終是臨床醫患需共同面對的難題。早期識別惡性心律失常是改善此類患者預后的關鍵。有學者提出Tp-Te 間期可以預測多種離子通道疾病發生惡性室性心律失常及SCD 的風險[12]。Tp-Te 間期定義為心電圖上T波頂點到T 波終末的間期,Tp-Te 間期及其相關的衍生指標如Tp-Te/QT 比值等近年來被當作預測室性心律失常的重要指標[13],而Tp-Te 間期的長短可以代表不同層面跨室壁心肌細胞的復極離散度[14],其延長導致折返性室性心律失常發生的可能性增大。既往研究發現,Tp-Te 間期預測惡性心律失常不僅僅局限于冠狀動脈硬化性心臟病、急性心肌梗死以及心力衰竭等心血管系統原發性疾病[15],其延長還與全身多系統疾病合并室性心律失常的發生密切相關,因此它對應用蒽環類藥物的乳腺癌患者發生心律失常或SCD 可能也有一定預測價值。

本研究中,室速組患者和室早組患者治療后QT間期、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 較治療前均顯著升高,且均高于心律正常組患者,其中室速組患者各心電相關指標升高最明顯。通過進一步的相關性分析及ROC 曲線分析發現,QT 間期、Tp-Tec 及Tp-Te/QT對乳腺癌患者化療后室性早搏、室性心動過速的發生均有較高預測價值,且Tp-Tec 的預測價值均最高。蒽環類藥物導致的室性心律失常通常與QTc延長相關,且大多為急性發作,其中最常見的類型便是室性早搏,約占所有類型心律失常的一半以上[16]。除了室性早搏外,蒽環類藥物還可能導致心肌缺血及惡性室性心律失常,如尖端扭轉型室性心動過速,雖然發生率較室性早搏低但病情更為兇險。本研究涉及的兩類室性心律失常的發生均與心肌損傷有關,且均可通過觀察QT 間期、Tp-Te 間期變化做到及時預測[17]。從心臟電生理角度考慮,正常情況下由于心臟各細胞復極速度不同,因此動作電位持續時間也有所不同,其中M 細胞最長,心內膜心肌細胞次之,而心外膜心肌細胞最短[18]。心肌三層細胞動作電位的差異增大,即跨室壁復極離散度增加是室性心律失常發生的主要機制之一。從組織結構來看,Tp-Te 間期是心室壁心外膜下心室肌層復極結束與M 細胞中層復極結束的時間間隔,因此也是間接反映跨室壁復極離散度變化和心室肌相對不應期的重要指標[19]。Tp-Te 間期過長往往意味著折返容易發生,進而可能發展為2 相折返和惡性室性心律失常。但在本研究中Tp-Te/QT 比值的預測價值低于Tp-Te,可能是由于樣本量較少且納入研究的病例均為女性所致,針對這一點我們將通過擴大樣本量、設立男性室性心律失常病例對照組等方法進行進一步驗證和補充。

綜上所述,本研究發現QT 間期、Tp-Te 間期及Tp-Te/QT 比值對以蒽環類為基礎的首次化療乳腺癌患者室性心律失常的發生均有一定預測價值,且Tp-Te 間期的預測價值最高,未來可能會作為重要心電指標應用于臨床,以實現及早預測、評估乳腺癌患者化療過程中室性心律失常的發生風險。