葛氏分型與射血分數保留的心力衰竭

孔令秋 葛均波

2016 年歐洲心臟病學會(ESC)發布的心力衰竭(簡稱心衰)指南根據左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF),將心衰分為射血分數降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分數中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)和射血分數保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)[1]。與HFrEF 相比,HFpEF 發病率并不低,約占所有心衰住院患者的一半以上,其特點是老年患者占比更大,高血壓和心房顫動(簡稱房顫)并存患者占比較大,但NYHA Ⅳ級的患者更少,NT-ProBNP水平相對較低。由于HFpEF 患者的住院率高,生活質量下降,因此需要通過有效的治療來改善預后。但現有治療藥物及抑制交感神經過度激活等治療策略在HFpEF 患者中均未能取得顯著療效。HFpEF 是一類異質性很高的綜合征,其病因機制尚未完全闡明。走出HFpEF 治療困境的關鍵就在于基于科學分型、回歸“病因治療”原則。

葛氏分型作為一種基于病因學的HFpEF 分型方法,不僅有助于對病理生理學機制相似的HFpEF患者進行分組,而且還有助于為HFpEF 患者制定合適的診治方法、預后評估及管理措施,有望成為未來針對此類患者進行臨床研究設計的重要參考。本文將對葛氏分型與HFpEF 的相關內容進行介紹,以期為臨床提供參考。

1 HFpEF 葛氏分型的提出背景

1.1 HFpEF 相關臨床研究概述

縱觀各項臨床研究和指南,截至目前,尚沒有令人信服的證據表明傳統藥物可顯著降低HFpEF的患病率、死亡率和再住院率[2]。雖然近年來HFpEF 的治療已經取得了一定進展,但早年HFpEF治療藥物領域的幾個主要的大型臨床試驗,包括CHARM-Preserved(坎地沙坦)、PEP-CHF(培哚普利)、I-Preserve(厄貝沙坦)、TOPACT 研究(螺內酯)的結果均為陰性[3-5]。自此,作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的藥物全線折戟沉沙。同時,這也意味著在HFpEF 的治療方案和治療手段方面仍有巨大的探索空間。由于缺乏能明確獲益的治療措施,因此,HFpEF 當前的治療策略主要是通過利尿劑改善癥狀、控制高血壓等原發疾病的對癥治療。

沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)在HFrEF 患者中的幾個大型臨床試驗(包括PARADIGM-HF 研究、TRANSITION 研究、PIONEER-HF 研究)的結果均為陽性,其在HFrEF 患者中的DAPA-HF 研究結果也為陽性,使ARNI 一度成為HFrEF 治療領域最閃亮的明星。隨后,PARMOUNT 研究與PARAGON-HF研究相繼啟動,旨在評估ARNI 對HFpEF 療效的研究[6]。然而,研究數據顯示,ARNI 并不會顯著降低HFpEF 患者的心衰總住院率和全因死亡率。既然適用于HFrEF 患者的傳統治療方案并不適用于HFpEF 患者,于是,很多新的靶點和藥物開始走入心衰干預的視野,如新型藥物磷酸二酯酶-5 抑制劑、內皮素受體抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑。但與ARNI 相似,此類藥物并不能改善HFpEF患者的運動耐力或臨床癥狀,NT-proBNP 水平及左心房容積也沒有顯著改善[7]。HFpEF 的臨床研究似乎就要陷入僵局。

1.2 HFpEF 研究陰性結果探因

上述適用于HFrEF 患者的經典治療方案或治療藥物在HFpEF 治療中全線潰敗,可能與以下幾方面有關[8]:①2016 年心衰指南[1]和H2FPEF 評分、ESC HFA-PEFF 評分僅為HFpEF 提供了較籠統的評估思路,缺乏統一的診斷標準,可能導致研究納入許多不“合適”的人群;②HFpEF 是一類異質性很高的臨床綜合征,其疾病進展與心臟結構和功能的動態變化相關,僅基于LVEF 進行分類可能不太確切,“一刀切”的治療方案也不可能適合所有患者;③臨床研究的退出率高,部分研究是開放標簽而非雙盲。

由于病因眾多,HFpEF 的表型復雜,是一類異質性疾病或綜合征。這種現象也促使臨床醫師開始思考單純依據LVEF 對心衰患者進行分類是否合理。LVEF 雖然能在一定程度上動態反映病情的嚴重程度和預后,但終究不能體現其背后的病因學和病理生理學機制。而HFrEF 也是一類異質性疾病,雖然其表型復雜,但在心衰發生發展過程中,不同表型之間存在相似的病理生理學通路,因此通過相同的藥物治療能取得一定療效。但是HFpEF 的表型之間存在明顯的重疊現象,其背后的病理生理學機制卻可能并不相通[9]。因此,解決HFpEF 治療問題的關鍵在于對HFpEF 患者進行科學的病因學分組,并采取對因治療。

2 HFpEF 的葛氏分型

截至目前,相關臨床試驗研究中探討的HFpEF治療策略均借鑒自HFrEF。但由于HFpEF 不同表型背后的病理生理學機制并不相通,因此其治療仍應回歸病因學導向。

早在2012 年,就有研究者提出根據HFpEF 的病因進行表型分析,以便在不同表型的患者中采取有針對性的治療[10]。SHAH 等[11]提出了一種HFpEF 的臨床表型分類方法,將HFpEF 分為以下8 類:①簡單型HFpEF;②冠狀動脈疾病型HFpEF;③右心衰竭型HFpEF;④房顫型HFpEF;⑤肥厚型心肌病型HFpEF;⑥瓣膜型HFpEF;⑦高輸出型HFpEF;⑧罕見病因型HFpEF。盡管該分類是以病因和危險因素為導向的,但其復雜性限制了臨床應用。2020 年中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院的葛均波教授提出了一種新的HFpEF 表型分類方法[12],如表1 所示。

表1 HFpEF 表型的葛氏分類方法

2.1 血管疾病相關HFpEF

在HFpEF 患者中,心臟乃至全身血管異常均較常見。高血壓和冠心病被認為是HFpEF 患者中最常見的心血管并發癥。此外,冠狀動脈微血管功能障礙同樣也是HFpEF 常見的病理生理機制。

在上述幾類患者中,心外膜冠狀動脈疾病和冠狀動脈微循環障礙導致的缺血在HFpEF 的病理生理過程中具有至關重要的作用。這些患者都伴有RAAS 及交感神經激活,或可從HFrEF 的治療策略(如使用RAAS 和β 受體阻滯劑)中獲益。

2.2 心肌病相關HFpEF

這種HFpEF 亞型患者的病理生理基礎為舒張功能障礙和左心室充盈壓升高。在此類患者中應進行個體化的治療,如采用靶向手術或介入方法治療肥厚型梗阻性心肌病、利用氯苯唑酸治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病,以及采用酶替代療法治療Fabry 病。

2.3 右心和肺動脈疾病相關HFpEF

事實上,左心室充盈壓的升高和左心房高壓可能會導致肺動脈高壓和右心室功能不全,進而誘發HFpEF。心臟病專家和呼吸科專家的協作或為治療此類患者的關鍵。

2.4 瓣膜病和心律失常相關HFpEF

瓣膜病可能會導致左心和(或)右心的血流動力學紊亂,從而影響心臟充盈壓和舒張功能。節律相關的HFpEF 主要是指以房顫為主的HFpEF。該亞型患者也許能從外科或介入瓣膜治療及節律控制治療中獲益。

2.5 心臟外疾病相關HFpEF

對心臟外疾病相關HFpEF 患者,同樣需要采取以病因為導向的治療方案,如鈉-葡萄糖共轉運蛋白(sodium-glucosecotransporter2,SGLT2)抑制劑,減輕體重或規律運動也可能對代謝性疾病引起的HFpEF 有效。

值得注意的是,同一例HFpEF 患者可能屬于一個或多個亞型,例如,該患者可以單純是HFpEF-1亞型,也可能同時歸為HFpEF-1、HFpEF-3 亞型。HFpEF 的葛氏分型較先前的分類方法在病因學構成上更直觀,不僅有助于臨床醫師更好地了解HFpEF 的危險因素、病因、病理生理及臨床病程,而且還有助于指導HFpEF 的針對性治療。

3 葛氏分型的臨床價值

將具備相似病理生理改變的患者歸為一類,有助于甄別病因,并根據病因制定相應的治療策略。以HFpEF-1 亞型為例,高血壓、冠狀動脈疾病是這類患者的主要病因,針對此類患者的降壓、再灌注、RAAS 抑制劑等治療手段可能帶來較顯著的獲益。而HFpEF-2 亞型患者以心肌病為主,采取肥厚心肌切除、化療等治療手段獲益顯著,使用RAAS 抑制劑則收益甚微[13]。

2020 年此分型在CardiologyJournal發表時,該雜志還專門刊發了編者按,充分肯定了該分型在指導臨床試驗設計中的積極作用,并認為有必要建立囊括所有病因的新型診斷和預后評分,以便更好地對HFpEF 患者進行分類[14]。與單純基于LVEF 相比,基于病因學的HFpEF 分類與治療方法或有助于發揮更好的臨床療效。

正因為不是所有的HFpEF 都具備共同的病理生理學通路,所以沒有一種單一的治療策略可以改善各類型HFpEF 的預后[15]。在臨床研究中,如果能根據不同的表型亞組征集患者,則有望獲得HFpEF 患者死亡率、心衰住院率下降的陽性結果。在未來的臨床試驗設計中,研究對象的征集應嚴格按照不同病因、不同病理生理機制來進行[16-19]。只有為合適的患者選擇了合適的治療方案,才有可能降低死亡率及心衰再入院率。

葛氏分型不僅對HFpEF 的治療和管理具有突破性的意義,而且比當前指南中僅根據LVEF 對心衰進行分類更為合理[20]。它不僅有助于對病理生理學機制相似的HFpEF 患者進行分組,而且未來有可能替代LVEF,成為所有類型心衰患者的分類方法,并指導臨床實踐[21]。關于HFpEF 的診療,我們期待著未來取得更多振奮人心的進展,科學地指導臨床診療。