妊娠期脂代謝異常與不良妊娠結局關系的研究進展

張莉，李晨陽，吳晗溪，張婷，賈麗紅

（中國醫科大學 1.公共衛生學院；2.公共衛生學院兒少衛生與婦幼保健學教研室；3.第二臨床學院，沈陽 110122）

近年來，隨著我國居民血脂異常 （dyslipidemia，DLP） 發病率的快速升高，女性群體包括孕婦的血脂水平也呈現不良變化。對于孕婦而言，妊娠所導致的一系列的生理變化使體內血脂水平的變化更加劇烈，生理范圍內的變化對孕婦和胎兒都至關重要，但是當孕婦血脂水平超出生理范圍而發展為妊娠期DLP時，會導致不良妊娠結局的發生，這種不良影響可能會延續到妊娠終止之后。本文就孕婦DLP與妊娠結局的關系進行綜述，旨在為降低孕婦DLP發生率，減少不良妊娠結局的發生提供參考依據。

1 孕婦血脂水平的變化

在正常妊娠情況下，隨著孕周的不斷增加，體內胎兒營養需求加大，孕早中期女性體內脂肪開始異常聚集，孕晚期脂肪組織分解速度增快，孕婦會出現適應性血脂水平上升現象。此外，產程的啟動、產后乳汁的分泌、胎脂的儲備等都會使孕婦妊娠期間的能量需求增長，極易導致脂代謝異常，甚至造成高脂血癥，危害母嬰健康［1］。多項研究［2-3］表明，孕9周前體內甘油三酯 （triglyceride，TG）、膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 水平不斷增加，孕9～13周血脂水平隨孕期周數的增加呈上升趨勢，孕31～36周血脂水平達到高峰，并維持高水平至分娩，于產后24 h內明顯下降，產后4～6周恢復正常水平。孕婦血脂水平的改變超出生理范圍而發展為DLP時，會導致不良妊娠結局 （如過期妊娠、早產、巨大兒）［4-6］。

2 妊娠期DLP的診斷標準

對于非妊娠人群，中國成人DLP防治指南 （2016年修訂版） 對DLP的切點規定為血清TC水平≥5.2 mmol/L，TG水平≥1.7 mmol/L，LDL-C水平≥3.4 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 （high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 水平<1.0 mmol/L［7］。目前國內外對于孕婦DLP的診斷標各不相同，缺乏公認的國際化診斷標準，導致孕婦DLP的患病率會因為判斷標準的不同而有明顯差異［8］。有研究［8］采用百分位數標準和巴西國內DLP指南2種標準對孕晚期女性DLP情況進行描述。這兩種標準下得到的DLP的患病率顯著不同，后者比前者高4.3倍。MUDD等［9］研究指出，TC≥6.59 mmol/L、TG≥2.45 mmol/L、LDL≥2.53 mmol/L可認為孕婦血脂偏高，但未表明具體病理性指標。王純等［10］認為，孕晚期血脂正常水平為2.02～4.00 mmol/L，TG<4 mmol/L為孕晚期正常血脂水平值上限，超過則為妊娠期DLP。2013～2014年中國北京的調查研究［11］顯示，孕婦血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平從孕早期到孕中期均有升高，不良妊娠結局的發生隨著TC、TG、LDL-C水平的升高而增加，但隨著HDL-C水平的升高而降低。另有研究［12］參照Williams Obstetrics DLP診斷標準來判斷孕中期女性的DLP，具體界值為血清TC、TG、LDL-C水平分別高于7.73、4.31、4.76 mmol/L，HDL-C水平<1.99 mmol/L。采用百分位數法來描述孕婦DLP，會出現不同研究之間具體界值不同的狀況，進而影響對血脂水平的判斷。因此，制定專門針對孕婦不同妊娠期DLP的判定標準十分重要，能夠極大程度的增加臨床醫務人員對妊娠期DLP的關注與預防。

3 孕婦脂代謝異常與妊娠結局的關系

3.1 脂代謝異常與妊娠期高血壓疾病 （hypertensive disorder of pregnancy，HDP）

HDP是由于心血管系統血容量明顯增加，但心排血量并未隨血容量的增加而增加，導致心血管系統處于高動力狀態。臨床表現為平均動脈壓較正常孕婦明顯增高，且與疾病嚴重程度呈正相關；其次是外周血管阻力升高，原因包括血管內皮分泌血管收縮因子和舒張因子比例失調，血管對收縮因子反應增加，引起小動脈痙攣，使血管阻力升高，血液黏度和總外周阻力增加，與該病嚴重程度呈正相關［13］。HDP根據疾病嚴重程度分為妊娠期高血壓（pregnancy-induced hypertension，PIH）、子癇前期、子癇等。李精華等［14］研究表明孕婦DLP升高會顯著增加HDP發生風險，高水平的TC、TG、LDL-C和HDL-C水平降低會增加先兆子癇風險［15］。有研究［16］對比分析HDP孕婦和健康孕婦的各階段血脂相關指標，發現HDP孕婦孕16周TC、TG、HDL、LDL及孕37周TC、TG數值為PIH及子癇前期發生的獨立影響因素（P< 0.05）。另外，有研究［17］發現脂質代謝可能參與了HDP的發病過程。2013年北京的一項對照研究［18］表明，孕婦長期脂代謝異常導致的動脈粥樣硬化，是造成PIH的重要因素。

3.2 脂代謝異常與巨大兒

巨大兒是指出生體質量≥4 000 g的新生兒，分娩巨大兒的孕產婦出現難產、剖腹產、產后出血和會陰裂傷的風險增加，新生兒出現肩難產、鎖骨骨折、圍產期窒息、死亡的風險增加，新生兒出生后的肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥等慢性疾病的發生風險也可能增加［19-20］。妊娠期DLP與巨大兒的關系被廣泛關注和探討，有研究［21］發現妊娠早期DLP的母親所產胎兒體質量過高的概率增加。孕婦糖脂代謝異常和血脂值過高會導致巨大兒發生風險增高［22］。國外研究［23］表明，孕婦妊娠期糖尿病 （gestational diabetes mellitus，GDM） 高脂血癥情況下，隨著體內瘦素、內脂素等脂肪因子分泌增多，游離脂肪酸 （free fatty acid，FFA） 轉運增加。胎兒體內FFA水平提高，導致胎兒胰島素抵抗增強，活化加速氨基酸轉移系統，促進蛋白質合成，抑制脂肪分解，致使脂肪和葡萄糖等物質在胎兒體內蓄積，形成巨大兒［24］。

一項病例對照研究［25］發現，排除GDM，分娩巨大兒孕產婦和分娩正常體質量胎兒孕產婦相比，血清TG水平明顯偏高，HDL-C水平明顯偏低，TG/HDL值明顯偏高，其比值和巨大兒的發生呈現明顯的劑量依存關系。另有研究［11］發現，孕后期孕婦血清TG水平每升高1 mmol/L巨大兒的發生風險增加27%，HDL-C水平每升高1 mmol/L巨大兒的發生風險降低37%；和血清TG水平<2.5 mmol/L的孕婦相比，血清TG水平>3.92 mmol/L的孕婦分娩巨大兒的風險增加近2.8倍，和血清HDL-C水平>2.23 mmol/L的孕婦相比，血清HDL-C水平<1.62 mmol/L的孕婦分娩巨大兒的風險增加近1.9倍；而且在巨大兒的發生中高TG和低HDL-C同時存在所發揮的作用強于二者單獨作用［26］。超重肥胖的孕婦血清HDL-C水平和新生兒出生體質量呈負相關［27］，提示妊娠期TG水平是預測分娩巨大兒風險的較好參數［28］。此外，多數研究［25-26］沒有發現孕婦血清TC、LDL-C水平和巨大兒的關系。

3.3 脂代謝異常與妊娠期并發癥

國內外多項研究［29-31］表明，孕婦脂代謝異常不但能導致GDM、HDP發病風險增高，而且還能引起妊娠期肝內膽汁淤積癥 （intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、妊娠合并急性胰腺炎及早產的發生。

ICP能夠引起嚴重的不良妊娠結局，導致羊水糞染、呼吸窘迫綜合征、自發性和醫源性早產和死產的發生，是嚴重的妊娠并發癥［32］。國外一項前瞻性研究［33］表明，妊娠期脂代謝異常與ICP的發生相關，并會引起GDM發病率增加。而國內郝志敏等［34］進行的一項對比研究發現ICP患者于孕中期開始出現脂代謝異常，且孕中期血清LDL水平異常升高可能對預測孕婦ICP風險有重要臨床意義。

世界衛生組織把早產定義為完整妊娠<37周的分娩，早產可以分為胎膜早破、自發早產和臨床指征早產。2000年，193個國家的總體調查數據［35］顯示，早產所導致的新生兒死亡占總死亡的28%。我國早產發生率為 6%～10%，早產兒死亡率為12.7%～20.8%［36］。SMITH等［37］對加利福尼亞州孕婦的一項調查研究發現，任何類型的早產，DLP孕婦的早產率比血脂正常的孕婦提高1.5倍。也有研究［38］表明，孕晚期高血脂癥與早產密切相關，故可通過監測妊娠期血脂水平來降低早產風險。

4 結論與展望

綜上所述，孕婦由于胎兒生長發育所需營養物質不斷增加和自身激素水平急劇變化，血脂水平會發生生理性升高，但過高的血脂水平會導致HDP、ICP、巨大兒和早產等不良妊娠事件。因此，深入研究孕婦脂代謝異常的原因及相關機制，對孕齡女性進行孕前篩查，針對高危風險的女性開展有針對性的DLP防控指導，并定期監測血脂水平，對預防和控制孕婦高血脂可能帶來的不良妊娠結局的發生、發展具有重要意義。