特發(fā)性慢性胰腺炎并發(fā)膽總管狹窄的危險(xiǎn)因素分析及列線圖模型構(gòu)建

蔡亦李 劉雨 衣津慧 王丹 王騰 張菂,5 胡良皞 李兆申

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200433;2海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科,上海 200052;3中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科,南京 210002;4海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系,上海 200433;5中國人民解放軍31632部隊(duì),昆明 650000

CP是由各種因素引起胰腺組織進(jìn)行性纖維化,并最終導(dǎo)致胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能受損的炎癥性疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國CP患病率為13/10萬,且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢[2]。國內(nèi)超過70%的CP患者屬于特發(fā)性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancreatitis,ICP),即病因不明的CP[3-4]。不同于其他類型的CP患者,ICP患者無法通過調(diào)整生活方式或治療原發(fā)疾病來預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[5]。在超過80%的ICP患者中,胰腺組織包繞在膽總管的胰腺段周圍并形成“袖套樣”結(jié)構(gòu)[6-7],這種結(jié)構(gòu)使得在胰腺間質(zhì)的纖維化和(或)炎癥的作用下,部分ICP患者出現(xiàn)膽總管狹窄(common bile duct stricture,CBDS),引起膽汁淤積及黃疸的發(fā)生[8-12],進(jìn)一步可繼發(fā)膽汁性肝硬化和膽道感染,嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命[13]。CBDS最常見于西方國家的酒精性CP患者中,其次見于ICP患者[14-15]。本研究通過分析基于ICP患者的回顧性及前瞻性隊(duì)列研究,探討ICP患者CBDS的發(fā)生率,明確ICP患者發(fā)生CBDS的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖模型,旨在為降低ICP患者發(fā)生CBDS的風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

資料與方法

一、一般資料

回顧性、前瞻性收集2000年1月至2013年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的1 633例ICP患者的臨床資料,即回顧性收集2000年1月至2004年12月間ICP患者臨床資料,前瞻性收集2005年1月至2013年12月ICP患者的臨床資料。全部資料納入消化內(nèi)科CP數(shù)據(jù)庫,除死亡和失訪的患者,數(shù)據(jù)庫內(nèi)所有患者在2013年12月接受最終評估。1 633例患者中男性1 031例,女性602例。根據(jù)是否發(fā)生CBDS分為CBDS組(259例)和無CBDS組(1 374例),中位隨訪時(shí)間為9.8(0.1～53.2)年。ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合亞太共識診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]的CP、且排除CP確診后2年內(nèi)被診斷為胰腺癌、溝槽狀胰腺炎、自身免疫性胰腺炎以及其他病因?qū)е碌腃P(酒精性CP、遺傳性CP、胰管解剖異常CP、創(chuàng)傷后CP和高脂血癥性CP)。CBDS定義為在磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描或EUS下發(fā)現(xiàn)膽總管狹窄且伴有超過1 cm的狹窄近端擴(kuò)張,或經(jīng)ERCP發(fā)現(xiàn)造影劑流出延遲[17]。隨訪期定義為從ICP起病至最后一次隨訪日期、死亡日期或最終評估日期(2013年12月)的持續(xù)時(shí)間。所有患者均簽署知情同意書。

二、觀察指標(biāo)

收集患者的臨床資料:(1)基本信息,包括性別、吸煙史、酒精攝入量;(2)ICP病程信息,包括起病年齡、確診年齡、起病時(shí)為青少年、首發(fā)表現(xiàn)(胰源性腹痛、胰腺內(nèi)外分泌功能不全等)、胰管結(jié)石、主胰管形態(tài)、疼痛類型(復(fù)發(fā)性急性胰腺炎疼痛、反復(fù)腹痛、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎伴反復(fù)腹痛、慢性腹痛、無痛);(3)ICP并發(fā)癥,包括糖尿病、脂肪瀉、胰腺假性囊腫、重癥急性胰腺炎;(4)治療結(jié)局和策略,包括胰管成功引流、單純內(nèi)鏡治療、單純外科治療、內(nèi)鏡聯(lián)合外科治療、保守治療;(5)家族史,包括三級親屬以內(nèi)存在糖尿病、三級親屬以內(nèi)存在胰腺疾病;(6)結(jié)局事件:進(jìn)展為胰腺癌或死亡。

三、病因定義

酒精性CP指男性患者的酒精攝入量≥80 g/d或女性患者的酒精攝入量≥60 g/d,持續(xù)至少2年時(shí)間[18]。遺傳性CP指至少存在2位一級親屬或至少3位二級親屬在兩代或兩代以上患有復(fù)發(fā)性急性胰腺炎和(或)CP[19]。胰管解剖異常CP指存在通過影像學(xué)明確的胰腺分裂或胰膽管匯流異常[20]。創(chuàng)傷后CP指存在腹部外傷史并伴有胰腺損傷和胰管擴(kuò)張的影像學(xué)證據(jù)。高脂血癥性CP指患者血液中三酰甘油≥11.3 mmol/L[21]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、CBDS組和無CBDS組ICP患者臨床資料比較

CBDS組患者在ICP起病時(shí)的平均年齡為46.7歲,在ICP確診時(shí)的平均年齡為50.8歲。男性、吸煙史、ICP確診年齡、ICP起病時(shí)為青少年、首發(fā)表現(xiàn)、胰管結(jié)石、主胰管形態(tài)、疼痛類型、糖尿病、治療方式、三級親屬以內(nèi)存在糖尿病和死亡12個(gè)因素在CBDS組患者和無CBDS組患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05,表1)。

表1 伴膽總管狹窄組和無膽總管狹窄組的特發(fā)性慢性胰腺炎患者臨床資料比較

二、ICP患者起病后及確診后的CBDS累計(jì)發(fā)生率

有15.9%(259/1 633)的患者在ICP起病后發(fā)生CBDS,其中男性占20.6%(206/1 031),女性占8.8%(53/602)。ICP起病后3、5、10年的CBDS累計(jì)發(fā)生率分別為9.6%(95%CI0.082～0.111)、11.2%(95%CI0.097～0.129)、16.2%(95%CI0.142～0.184),男女性患者間CBDS發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,圖1)。9.4%(143/1 517)的患者在ICP確診后發(fā)生CBDS,其中男性占11.3%(105/930),女性占6.5%(38/587)。ICP確診后3、5、10年的CBDS累計(jì)發(fā)生率分別為8.3%(95%CI0.069～0.099)、8.9%(95%CI0.074～0.105)、13.3%(95%CI0.110～0.162),男女性患者間CBDS發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001,圖2)。

注:ICP為特發(fā)性胰腺炎;CBDS為膽總管狹窄

注:ICP為特發(fā)性胰腺炎;CBDS為膽總管狹窄

三、ICP患者確診后并發(fā)CBDS的單因素和多因素分析

1 633例ICP患者中,排除116例ICP確診前或確診時(shí)已經(jīng)并發(fā)CBDS的患者,將其余1 517例患者中的1 012例(2/3)分配至訓(xùn)練集,505例(1/3)分配

至驗(yàn)證集。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集之間的基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。訓(xùn)練集單因素分析結(jié)果顯示,男性、吸煙史、酒精攝入量、ICP起病年齡、ICP確診年齡、ICP起病時(shí)為青少年、首發(fā)表現(xiàn)、胰管結(jié)石、主胰管形態(tài)、脂肪瀉和疼痛類型均為ICP患者確診后并發(fā)CBDS的相關(guān)影響因素(P值均<0.05,表2)。將上述因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示,男性、ICP確診年齡、首發(fā)表現(xiàn)為胰源性腹痛和主胰管形態(tài)為復(fù)雜病變?yōu)镮CP患者發(fā)生CBDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表2 特發(fā)性慢性胰腺炎患者確診后并發(fā)膽總管狹窄的單因素分析

表3 特發(fā)性慢性胰腺炎患者確診后并發(fā)膽總管狹窄的多因素分析

四、ICP患者確診后發(fā)生CBDS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖的建立與驗(yàn)證

根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型得到的4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立ICP確診后發(fā)生CBDS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖(圖3)。通過該列線圖可以分別估計(jì)ICP患者在確診后3、5和10年的CBDS發(fā)生率。列線圖在訓(xùn)練集中內(nèi)部驗(yàn)證的C指數(shù)為0.740(95%CI0.700～0.790),在驗(yàn)證集中外部驗(yàn)證的C指數(shù)為0.650(95%CI0.570～0.730),內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證在ICP確診后3、5和10年的校準(zhǔn)曲線證明列線圖具有較好的校準(zhǔn)度(圖4)。

注:MPD為主胰管

注:CBDS為膽總管狹窄

討 論

本研究是首個(gè)基于大樣本ICP患者隊(duì)列分析CBDS發(fā)生的危險(xiǎn)因素并建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖預(yù)測ICP確診后CBDS發(fā)生率的研究。結(jié)果顯示,15.9%(259/1 633)的ICP患者在起病后發(fā)生CBDS,而9.4%(143/1 517)的ICP患者在確診后發(fā)生CBDS。隨著ICP的進(jìn)展,CBDS的發(fā)生率也隨之升高,起病后3、5、10年的CBDS累計(jì)發(fā)生率分別達(dá)到9.6%、11.2%和16.2%;而確診后3、5、10年的CBDS累計(jì)發(fā)生率分別達(dá)到8.3%、8.9%和13.3%。

單因素和多因素分析結(jié)果顯示,男性、ICP確診年齡、首發(fā)表現(xiàn)(胰源性腹痛)和主胰管形態(tài)(復(fù)雜病變)為ICP患者確診后發(fā)生CBDS的危險(xiǎn)因素,這一結(jié)果與課題組前期關(guān)于CP患者發(fā)生CBDS危險(xiǎn)因素的研究有所異同[22]。在前期研究中CP患者發(fā)生CBDS的危險(xiǎn)因素包括男性、ICP起病年齡、體重指數(shù)和主胰管形態(tài)(復(fù)雜病變)。本研究發(fā)現(xiàn),男性ICP患者更容易發(fā)生CBDS,這可能與男性患者有著更嚴(yán)重的ICP密切相關(guān),其他相關(guān)隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象[17,22]。其次ICP確診年齡愈高的患者更有可能發(fā)生CBDS。確診年齡愈高意味著患者在起病后經(jīng)歷了更長的無正規(guī)治療的時(shí)間,因此缺乏健康教育、正規(guī)的藥物和手術(shù)干預(yù)可能會增加患者CBDS的風(fēng)險(xiǎn)。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)ICP患者的首發(fā)癥狀為胰源性腹痛時(shí),更有可能繼發(fā)CBDS,可能的解釋是存在明顯胰源性腹痛的患者常伴有胰管高壓[23-24]。最后,主胰管形態(tài)為復(fù)雜病變時(shí),即同時(shí)存在主胰管狹窄、胰管結(jié)石和胰體或尾部胰管擴(kuò)張時(shí),提示胰腺及其周圍結(jié)構(gòu)的間質(zhì)纖維化程度嚴(yán)重,這可能是導(dǎo)致CBDS發(fā)生的重要原因。

本研究在明確ICP患者發(fā)生CBDS的危險(xiǎn)因素后,基于危險(xiǎn)因素構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖對ICP患者提供了相對準(zhǔn)確的預(yù)測,在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中進(jìn)行的內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證均顯示出較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度,列線圖有助于在實(shí)際的臨床工作中早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷ICP患者出現(xiàn)的CBDS。對于部分的CBDS患者,一旦表現(xiàn)出持續(xù)性黃疸、膽總管結(jié)石或膽管炎,應(yīng)盡早通過內(nèi)鏡或外科的方法引流膽汁,預(yù)防繼發(fā)性膽汁性肝硬化等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。對于尚未發(fā)生但存在CBDS危險(xiǎn)因素的ICP患者,建議給予更多關(guān)注和密切隨訪。對于發(fā)生CBDS風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,建議每6個(gè)月進(jìn)行一次肝功能檢查和膽道超聲檢查,以幫助早期診斷和干預(yù)CBDS,避免更嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明蔡亦李:數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、論文撰寫;劉雨、衣津慧:數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析; 王丹、王騰、張菂:研究指導(dǎo)、工作支持;胡良皞、李兆申:研究設(shè)計(jì)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持