新斯的明聯合大黃灌腸對重癥急性胰腺炎腹內高壓患者的作用

趙瑞雪 崔娟 曹麗林 王磊

河北北方學院附屬第一醫院重癥醫學科,張家口 075000

資料與方法

一、一般資料和分組

回顧性分析2018年1月至2022年6月間河北北方學院附屬第一醫院ICU收治的89例給予CRRT治療的SAP患者臨床資料。納入標準:(1)符合《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》[11]中SAP的診斷標準和CRRT治療指征[12];(2)SAP患者處于急性反應期(病程早期)[11];(3)腹內壓≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 Kpa);(4)年齡18～80歲;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)存在新斯的明禁忌證如心絞痛、心肌梗死、支氣管哮喘、癲癇、甲狀腺功能亢進或對其過敏者;(2)腦出血或半年內有出血疾病、嚴重出血傾向、活動性消化性潰瘍的患者;(3)重度低氧血癥合并肝功能不全的患者;(4)肺、肝、腎慢性疾病病史的患者;(5)消化道腫瘤及機械性腸梗阻的患者;(6)尿路感染或既往膀胱手術病史患者;(7)懷孕或哺乳患者;(8)72 h內放棄治療及早期因SAP已入ICU的患者。根據治療方案不同將患者分為對照組(44例)和研究組(45例),對照組常規治療外,給予大黃(生大黃粉20 g浸泡于石蠟油和200 ml生理鹽水)高位灌腸和芒硝鹽外敷[13],2次/d,持續7 d;研究組為常規治療基礎上,加用肌肉注射新斯的明(上海信誼金朱藥業有限公司,國字準字H31021570) 0.5 mg,2次/d,持續7 d。本研究經醫院倫理委員會批準(K2020125),家屬及患者均簽署同意書。

二、腹內壓的監測

所有患者入ICU后置尿管連接傳感器,接入膀胱壓監測儀(OT-UD-II,廣州恒愛醫療)監測腹內壓。腹內壓≥12 mmHg,則連續給藥7 d;若腹內壓≥25 mmHg或持續>20 mmHg并伴有器官功能衰竭(有或無腹腔灌注壓<60 mmHg)即為腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome,ACS),則多學科會診決定是否進行手術減壓。腹內壓的監測為首次3 h測1次,之后每6 h測1次,連續3 d。此后,根據臨床指征進行監測:腹內壓>12 mmHg者,每6 h測1次;腹內壓正常者每天測1次,直到分組后7 d。腹內壓分級標準:Ⅰ級為12～15 mmHg,Ⅱ級為16～20 mmHg,Ⅲ級為21～25 mmHg,Ⅳ級為>25 mmHg;腹內壓惡化定義為分組7 d內腹內壓反彈≥5 mmHg或持續升高≥20 mmHg[8]。

三、CRRT治療

所有患者均禁食,給予吸氧、胃腸減壓、抑酸抑酶(奧美拉唑和奧曲肽)、消炎、補液、腸外營養等常規治療。實施CRRT的時間點主要依據病情的需要,所有患者在局部麻醉下行中心靜脈穿刺置入雙腔深靜脈導管,建立體外循環。使用Prismaflex床旁連續血濾系統及配套的管道過濾器(Fresenius FX80膜型血過濾器,膜面積1.6 m2,德國費森尤斯公司),連續性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)模式為2 000～3 000 ml/h(35 ml·kg-1·h-1),血流量(130～150)ml/min,溫度維持在37.0～37.5℃,每次持續10～16 h,連續至少72 h[14]。

四、觀察指標

1．一般資料:年齡、性別、體重指數、病因、基礎疾病、CRRT開始時間和總時間、腹內壓等。

2．臨床診斷資料:記錄患者入ICU 48 h內的急性生理和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、改善腎臟整體預后分級(kidney disease: improving global outcome stage,KDIGO)評分、肺損傷(lung injury score,LIS)評分以評估病情的嚴重程度[15-16];有無并發多器官功能障礙、不良事件(藥疹、共濟失調、抽搐、昏迷、焦慮、心臟驟停或其他非SAP特征或預期的不良事件)。測量糞便量,包括灌腸便和偶爾的自然排便量,其中灌腸便采用含刻度的尿壺測量便量,自然排便采用估算。

3．生物化學指標:所有患者于治療前后空腹條件下抽取靜脈血3～5 ml,離心收集血清。采用ELISA法檢測血清IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-ɑ、降鈣素原(procalcitonin,PCT),所有試劑盒均購自美國Arigo公司。

五、結果判定

所有患者出院后1、3、6個月通過門診或電話隨訪。主要研究終點:治療后24 h患者腹內壓變化量[8];次要終點:治療后1～7 d糞便增加量、新出現ACS、新出現的器官功能障礙、血管并發癥、ICU住院時間、總住院時間、存活率及治療結束6個月后的治療干預、并發癥的發生。

六、統計學處理

結 果

一、兩組患者臨床資料比較

兩組患者的年齡、性別、體重指數、病因、基礎疾病、CRRT開始時間和總時間、器官功能衰竭、腹內壓及其分級、糞便量及APACHEⅡ、KDIGO、LIS評分差異均無統計學意義(表1),具有可比性。

式(2)中的相互作用參數αij對于DPD模擬至關重要.根據著名的Flory-Huggins理論[30]可以表示為

表1 兩組重癥急性胰腺炎患者臨床資料的比較

二、兩組SAP患者治療期間腹內壓的比較

由圖1A可見,在基線腹內壓相同的基礎上,不同時間點研究組腹內壓顯著低于對照組,差異有統計學意義(F=17.980,P<0.001)。治療前研究組與對照組腹內壓分別為(16.7±2.3)、(16.4±2.1)mmHg,治療后9 h開始下降,分別為(14.6±2.0)、(15.9±3.0)mmHg,18 h為(13.3±1.4)、(14.7±2.4)mmHg。治療7 d(168 h)后,兩組腹內壓分別為(11.2±1.2)、(12.6±2.0)mmHg,與治療前基線比較,下降顯著(F值分別為5.028、7.396、23.190,P值分別為0.026、0.007、<0.001),且研究組腹內壓7 d間的下降幅度顯著高于對照組(F=1.757,P=0.036)。由圖1B可見,腹內壓>15 mmHg(Ⅱ級)時,不同時間點研究組腹內壓顯著低于對照組(F=11.340,P<0.001);與治療前基線相比,兩組治療7 d后腹內壓也顯著下降(F=32.260,P<0.001);研究組腹內壓從治療前基線至治療7 d間的下降差值也顯著高于對照組(F=1.776,P=0.034),差異均有統計學意義。提示新斯的明聯合大黃灌腸可以有效降低SAP患者的腹內壓。

注:1 mmHg=0.133 kPa

三、兩組SAP患者治療前后病情嚴重程度評價及生物化學指標的比較

較治療前,對照組和研究組在治療后APACHEⅡ、KDIGO和LIS評分均顯著下降,但研究組比對照組下降更明顯。治療后研究組患者血清WBC計數及炎癥因子CRP、PCT、IL-6、IL-8、TNF-ɑ水平均低于對照組,差異有統計學意義(表2)。提示新斯的明聯合大黃灌腸不僅改善SAP的病情,而且改善SAP相關腎、肺損傷,這種改善可能與降低炎癥因子有關。

表2 兩組重癥急性胰腺炎患者治療前后病情嚴重程度和生物化學指標比較

四、兩組患者主要終點和次要終點的比較

與對照組比較,研究組在治療24 h后腹內壓變化量顯著增加,在治療1、2、3、5、7 d后糞便量也顯著增加(P值均<0.05);但兩組患者腹內壓加重、新出現ACS、新出現的器官功能衰竭、血管并發癥、ICU住院和總住院時間及存活率比較差異均無統計學意義。隨訪6個月后,胰腺炎再發及其治療干預比較差異也無統計學意義(表3)。提示新斯的明的應用可明顯減輕IAH,增加腸蠕動和改善腸道功能,而對患者存活率和ICU住院時間、總住院時間等作用不大。

表3 兩組重癥急性胰腺炎患者主要終點和次要終點的比較

討 論

新斯的明可增加胃腸動力,已被用于治療術后胃腸動力障礙,而關于其治療SAP胃腸動力障礙尚無證據[9]。本研究將新斯的明聯合大黃灌腸用于SAP合并IAH患者,結果表明,與對照組比較,研究組在治療24 h后腹內壓變化量顯著增加,且新斯的明治療后各時間點糞便量亦顯著增加,提示新斯的明有益于腹內高壓的改善。這可能與其可逆性抑制膽堿酯酶有關,表現為乙酰膽堿的蕈毒堿樣作用,通過增加胃腸道平滑肌的收縮頻率、幅度,促進腸腔內容物的排出,從而減少腹腔內容物積聚[17]。

在評估新斯的明治療非輕度急性胰腺炎的薈萃分析中,研究者發現,與常規治療相比,新斯的明起效更迅速,在其給藥3 h后可明顯降低腹內壓,24 h內腹內壓下降更明顯[18]。本研究結果顯示,新斯的明治療3 h后,兩組患者腹內壓下降不明顯,治療9 h后腹內壓開始下降,治療7 d后腹內壓下降顯著。一項單中心隨機對照研究結果顯示,在常規治療的基礎上聯合新斯的明不僅能快速降低24 h內的腹內壓,而且對改善Ⅱ級以上IAH的SAP患者更具優勢[10]。本研究入組SAP患者的腹內壓多波動在Ⅰ～Ⅱ級,其中Ⅱ級IAP患者占比為48.31%。通過比較兩組Ⅱ級腹內壓的SAP患者,發現與治療前基線相比,兩組治療7 d后腹內壓顯著下降;與對照組相比,研究組腹內壓7 d間的下降幅度明顯增加。提示新斯的明聯合大黃灌腸對于伴有腹內壓15～20 mmHg的SAP患者降低腹內壓的作用明顯。

本研究還發現,與對照組相比,研究組患者的APACHE、KDIGO和LIS評分顯著下降,提示新斯的明的協助治療可間接改善SAP患者的病情程度、腎臟損傷和肺損傷。已知新斯的明通過阻斷抗膽堿酯酶的活性位點,增加乙酰膽堿結合煙堿離子通道受體和毒蕈堿G蛋白受體,從而引發第二信使級聯反應,作用于迷走副交感神經節前纖維,后者可發揮運動、分泌、膽堿能抗炎途徑和上皮細胞修復等功能[19-20]。動物實驗發現,新斯的明的應用可明顯減少手術后小鼠體內炎癥細胞的浸潤及降低血清TNF-ɑ、CRP的水平[21]。本研究結果也顯示,研究組患者血清IL-6、IL-8和TNF-ɑ的水平較對照組顯著下降,提示新斯的明協助治療可能通過減輕炎癥反應減少腸道損傷,進而間接緩解SAP病情。

除腸梗阻、腹脹、炎癥和腸壁水腫外,體內液體增多還可促進IAH的發生。有研究發現,新斯的明在增加糞便排出體內水分的同時,CRRT治療中液體出入量的平衡可協助降低SAP患者的腹內壓[22]。除此之外,CRRT本身可通過清除炎癥遞質機制改善腹內壓[23]。雖然本研究采用CRRT協助調節體內液體平衡,但是仍有ACS的發生,這可能與補液類型的選擇有關。乳酸林格液的應用可降低SAP的病情嚴重程度[24]。有研究認為,當腹內壓≥20 mmHg時,SAP患者可從CRRT中受益,而當腹內壓<20 mmHg時,SAP患者在CRRT治療中的療效尚不明確,提示腹內壓的監測可能是判定CRRT治療的指標之一[25]。

本研究樣本量相對較小,可能存在選擇偏倚,在今后的研究中應嚴格設計大樣本、多中心、前瞻性研究,進而更深層次更細致地分析新斯的明的治療效果及機制。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明趙瑞雪、王磊:參與文章的設計和構思、具體的方法;王磊:分析數據、方法總結及編輯初稿;趙瑞雪、崔娟、曹麗林:進行數據的收集及整理;趙瑞雪、曹麗林:書寫初稿