對(duì)側(cè)控制神經(jīng)肌肉電刺激對(duì)腦卒中偏癱患者腦功能連接的影響

朱蘭，眭有昕，王慶雷，徐勝，沈?yàn)]，郭川*

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2 南京醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029；3 常州市德安醫(yī)院，江蘇 常州 213004

腦卒中是我國成人致殘的首位病因［1］，隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，腦卒中患者病死率明顯降低，但仍有約55%～75%腦卒中患者伴有顯著的上肢功能障礙［2］，表現(xiàn)為肩、肘、腕和手指關(guān)節(jié)的活動(dòng)范圍、力量和協(xié)調(diào)能力受損，導(dǎo)致日常生活活動(dòng)能力嚴(yán)重下降，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前，國內(nèi)外腦卒中康復(fù)治療指南推薦等級(jí)較高的上肢功能康復(fù)方法，如強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法和任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練等［3-4］。這些方法雖有一定療效，但對(duì)患者上肢遠(yuǎn)端的功能要求較高，仍存在一定的局限性。此外，許多日常活動(dòng)任務(wù)需要熟練和協(xié)調(diào)地同時(shí)使用雙手，由于上肢腦網(wǎng)絡(luò)支配的復(fù)雜性，腦卒中后雙手協(xié)作能力的恢復(fù)仍未得到深入研究［5］。

對(duì)側(cè)控制神經(jīng)肌肉電刺激（contralaterally controlled neuromuscular electrical stimulation，CCNMES）作為一種新型的神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）技術(shù)，在NMES基礎(chǔ)上結(jié)合了運(yùn)動(dòng)想象、動(dòng)作觀察和模仿，強(qiáng)調(diào)患者自主運(yùn)動(dòng)意識(shí)的參與。它通過健側(cè)肢體的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)觸發(fā)NMES裝置，誘發(fā)患側(cè)肢體相同部位做出相似運(yùn)動(dòng)。此外，通過健側(cè)肢體的主動(dòng)控制調(diào)節(jié)患側(cè)肢體的電刺激強(qiáng)度，使患者的運(yùn)動(dòng)意向（中樞神經(jīng)活動(dòng)）和刺激的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)（周圍神經(jīng)活動(dòng)）最大程度同步化［6］。研究表明，CCNMES能改善腦卒中后亞急性期和慢性期患者的上肢和手功能［7-8］。CCNMES作用的中樞機(jī)制尚不明確，可能與CCNMES通過雙側(cè)運(yùn)動(dòng)減輕了健側(cè)半球?qū)紓?cè)半球的抑制有關(guān)［9］，但其皮質(zhì)重組機(jī)制尚未見報(bào)道，尤其是與運(yùn)動(dòng)想象有關(guān)的雙側(cè)前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）和雙側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)之間的重塑作用尚不清楚。為此，本研究通過功能性近紅外光譜成像技術(shù)（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）探索CCNMES對(duì)腦卒中患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》［10］中關(guān)于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 年齡30～80歲；② 皮質(zhì)下及單側(cè)大腦半球病變；③ 病程＜1年；④ 偏癱側(cè)腕關(guān)節(jié)背伸主動(dòng)活動(dòng)度（active range of motion，AROM）＜70°；⑤ 偏癱側(cè)腕關(guān)節(jié)背伸被動(dòng)活動(dòng)度（sufficient passive range of motion，PROM）＜70°；⑥ 雙側(cè)上肢皮膚完好，無感覺障礙［11］。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎系統(tǒng)疾病；② 佩戴心臟起搏器；③ 皮膚存在嚴(yán)重?fù)p害、感染、痛覺過敏或刺激部位不耐受；④ 嚴(yán)重認(rèn)知及溝通障礙而無法遵從治療指示。

1.1.4 中止和脫落標(biāo)準(zhǔn) ① 患者在方案實(shí)施期間自行退出；② 患者依從性差，無法配合本方案實(shí)施。

1.2 一般資料

選擇2021年7月—2022年1月在常州市德安醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心就診的腦卒中上肢偏癱患者48例。采用計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)化列表按1∶1分為對(duì)照組和觀察組，分配情況用連續(xù)編號(hào)的密封不透明信封隱藏。2組性別、年齡、病程、疾病類型、偏癱側(cè)、簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分、Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)表（Fugl-Meyer assessment scale，F(xiàn)MA）評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究方案已通過常州市德安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：CZDALL-2021-003），且已在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2100048807）。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 對(duì)照組接受NMES治療。具體操作如下：患側(cè)前臂伸肌側(cè)放置2個(gè)4 cm×4 cm的刺激電極以產(chǎn)生腕部伸展。刺激強(qiáng)度以可以產(chǎn)生最大程度的腕部伸展，但不引起患者不適為度，刺激參數(shù)設(shè)置：矩形脈沖60 Hz，脈沖寬度200 μs，刺激周期為開15 s、關(guān)10 s，刺激總時(shí)間10 min。

2.1.2 觀察組 觀察組接受CCNMES治療。具體操作如下：在健側(cè)前臂伸肌側(cè)放置2個(gè)4 cm×4 cm的表面電極和1個(gè)參考電極，在患側(cè)前臂伸肌側(cè)放置2個(gè)4 cm×4 cm的刺激電極以產(chǎn)生腕部伸展。在正式干預(yù)之前，囑受試者將健側(cè)手腕抬到最大范圍，并保持在這個(gè)姿勢(shì)，同時(shí)記錄最大肌電值。治療師隨后調(diào)整患側(cè)刺激強(qiáng)度，使患側(cè)手腕能夠引起相同程度的手腕伸展，但不引起疼痛。其他刺激參數(shù)設(shè)置與對(duì)照組相同，刺激總時(shí)間10 min。

2.2 觀察指標(biāo)

采用fNIRS系統(tǒng)分析2組總體功能連接強(qiáng)度和基于感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）水平的功能連接強(qiáng)度平均值的差異。

2.2.1 fNIRS系統(tǒng)選擇 采用連續(xù)波fNIRS系統(tǒng)（丹陽慧創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：Nirsmart）進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。fNIRS系統(tǒng)由15個(gè)源和13個(gè)探測器構(gòu)成35個(gè)通道，探測器與源之間的距離設(shè)置為30 mm，以確保穿過光極下的灰質(zhì)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)Brodmann腦定位，所有通道被分為7個(gè)ROI，分別是左側(cè)前額葉皮層（left prefrontal cortical，LPFC）、中前額葉皮層（middle prefrontal cortical，MPFC）、右前額葉皮層（right prefrontal cortical，RPFC）、左初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（left primary motor cortex，LM1）、右初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（right primary motor cortex，RM1）、左初級(jí)感覺皮層（left primary sensory cortex，LS1）和右初級(jí)感覺皮層（right primary sensory cortex，RS1）。見圖1。fNIRS系統(tǒng)參數(shù)設(shè)置波長730、808、850 nm，采樣率為11 Hz。

圖1 fNIRS通道及ROI劃分Figure 1 fNIRS channel and ROI division

2.2.2 fNIRS數(shù)據(jù)采集 為盡可能減少頭圍等個(gè)體因素帶來的誤差，本研究采用標(biāo)準(zhǔn)腦定位方案，采用標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的方式為患者戴上fNIRS采集帽并坐在椅子上，進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。整個(gè)采集過程，房間保持燈光昏暗，無噪聲，患者盡量保持頭部沒有大幅度動(dòng)作。對(duì)照組刺激器在患側(cè)手臂上誘發(fā)手腕伸展，刺激15 s，休息10 s，每個(gè)采集任務(wù)前均有10 s的基線數(shù)據(jù)采集。觀察組在刺激器聲音提示時(shí)，反復(fù)用力伸展雙腕，在手腕完全伸展后保持靜止15 s，放松10 s。2組均完成10 min任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)采集。采集方法見圖2。

圖2 功能近紅外數(shù)據(jù)采集Figure 2 Data acquisition of fNIRS

2.2.3 fNIRS數(shù)據(jù)處理

2.2.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用含氧血紅蛋白（oxygenated hemoglobin，HbO2）信號(hào)作為血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)指標(biāo)，使用Matlab 2013b軟件的Homer2工具箱進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。預(yù)處理步驟為：① 將原始NIRS光強(qiáng)轉(zhuǎn)換為光密度信號(hào)；② 采用運(yùn)動(dòng)偽影減少算法檢測和糾正數(shù)據(jù)采集過程中頭部運(yùn)動(dòng)引起的運(yùn)動(dòng)偽影（參數(shù)設(shè)置為tMotion＝1，tMask＝2.0，STDEVthresh＝15.0，AMPthresh＝5.0）；③ 使用樣條插值算法對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影進(jìn)行校正；④ 濾波：采用頻率0.01～0.1 Hz的低通帶通濾波器，以消除生理噪聲和漂移的影響；⑤ 利用修正的Beer-Lambert定律將濾波后的光密度數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為HbO2濃度。

2.2.3.2 功能連接分析 使用任務(wù)開始前10 s平均HbO2濃度作為基線HbO2值，將每個(gè)通道各時(shí)間點(diǎn)的HbO2濃度減去基線HbO2值得到各時(shí)間點(diǎn)HbO2的變化值（ΔHbO2），然后對(duì)每個(gè)ROI中所有通道的各時(shí)間點(diǎn)ΔHbO2取平均值。統(tǒng)一定義左側(cè)半球?yàn)榛紓?cè)半球，反之為健側(cè)半球，對(duì)右側(cè)損傷的患者半球進(jìn)行翻轉(zhuǎn)。取任務(wù)開始后0～10 min數(shù)據(jù)進(jìn)行功能連接分析，計(jì)算時(shí)間序列上各ROI的HbO2相關(guān)系數(shù)r值。為便于比較和統(tǒng)計(jì)分析，通過Fisher r-z變換將其轉(zhuǎn)換為z值，轉(zhuǎn)換后的z值作為各ROI間功能連接（functional connection，F(xiàn)C）強(qiáng)度指標(biāo)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組總體功能連接強(qiáng)度比較

與對(duì)照組比較，觀察組總體功能連接強(qiáng)度明顯更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組總體功能連接強(qiáng)度比較（）Table 2 Comparison of overall functional connection strength between two groups （）

表2 2組總體功能連接強(qiáng)度比較（）Table 2 Comparison of overall functional connection strength between two groups （）

注：與對(duì)照組比較，1） P＜0.05。Note: Compared with the control group, 1) P＜0.05.

總體功能連接強(qiáng)度0.56±0.21 0.80±0.321）組 別對(duì)照組觀察組例數(shù)24 24

3.2 2組基于ROI水平的功能連接強(qiáng)度平均值比較

基于ROI水平的功能連接強(qiáng)度平均值比較圖中，不同顏色代表不同強(qiáng)度功能連接，傾向于紅色表示相關(guān)性更強(qiáng)，即功能連接程度更強(qiáng)；傾向于藍(lán)色則表示相關(guān)性更弱，即功能連接程度更弱。ROI間功能連接可視化圖中，紅色連線表示2組間比較該條功能連接差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組健側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（contralesional primary motor cortex，cM1）與患側(cè)前額葉皮層（ipsilateral prefrontal cortical，iPFC）、cM1與患側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（ipsilateral primary motor cortex，iM1）、健側(cè)初級(jí)感覺皮層（contralesional primary sensory cortex，cS1）與iPFC的FC明顯更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。患側(cè)初級(jí)感覺皮層（ipsilateral primary sensory cortex，iS1）、健側(cè)前額葉皮層（contralesional prefrontal cortical，cPFC）、MPFC間的FC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖3。

圖3 2組基于ROI水平的功能連接強(qiáng)度平均值比較Figure 3 Comparison of average functional connection strength based on ROI levels between two groups

4 討 論

腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)與大腦雙側(cè)半球運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的功能重組緊密相關(guān)［12］。fNIRS作為一種較新的功能神經(jīng)成像技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)多功能體位（如坐位、立位等）下運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦皮質(zhì)活動(dòng)狀態(tài)檢測，由此反映康復(fù)治療過程中患者的神經(jīng)重塑過程，為探索腦卒中后皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)損害、預(yù)后分析和治療有效性提供幫助［13］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組腦區(qū)總體功能連接強(qiáng)度較高，提示CCNMES可以促進(jìn)腦卒中上肢偏癱患者患側(cè)M1和健側(cè)M1的FC增強(qiáng)，促進(jìn)患側(cè)PFC與健側(cè)M1、S1的FC增強(qiáng)。

大腦對(duì)側(cè)半球同源腦區(qū)的激活和大腦半球之間的FC增強(qiáng)是腦卒中后肢體功能恢復(fù)的機(jī)制之一［14］。本研究通過fNIRS檢測發(fā)現(xiàn)在CCNMES治療狀態(tài)下，腦卒中偏癱患者患側(cè)M1和健側(cè)M1之間的FC顯著增強(qiáng)，提示CCNMES能增強(qiáng)雙側(cè)M1之間的皮質(zhì)連接。M1在運(yùn)動(dòng)執(zhí)行中起重要作用，尤其是支配對(duì)側(cè)上肢遠(yuǎn)端肌群的運(yùn)動(dòng)，腦卒中后M1受損通常會(huì)導(dǎo)致對(duì)側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙。這與研究顯示腦卒中患者大腦半球間M1-M1的FC與患側(cè)上肢的手靈活度顯著相關(guān)的結(jié)果相似［15］。此外，本研究發(fā)現(xiàn)CCNMES可以誘導(dǎo)腦卒中患者患側(cè)M1和健側(cè)M1之間的FC增強(qiáng)，與LI等［16］和DU等［17］研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療腦卒中患者患側(cè)M1和健側(cè)M1的FC增強(qiáng)，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的結(jié)果一致。基于“大腦半球間競爭”模型，腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙持續(xù)存在的部分原因是由于兩個(gè)半球之間的不平衡［18］。CUNNINGHAM等［19］使用TMS評(píng)估CCNMES和NMES對(duì)大腦半球間抑制（interhemispheric inhibition，IHI）的影響，該研究發(fā)現(xiàn)與NMES比較，CCNMES可導(dǎo)致雙側(cè)M1之間IHI明顯降低，增強(qiáng)患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層對(duì)癱瘓肢體的運(yùn)動(dòng)輸出。因此，本研究認(rèn)為合并雙側(cè)同步運(yùn)動(dòng)的CCNMES可通過減少M(fèi)1內(nèi)皮質(zhì)抑制而增強(qiáng)半球間患側(cè)M1和健側(cè)M1的FC，從而改善腦卒中后偏癱患者上肢功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患側(cè)PFC分別和健側(cè)M1、S1具有較強(qiáng)的連接。可能是由于CCNMES是一種積極主動(dòng)的治療模式，而NMES是被動(dòng)的。NMES通過直接刺激偏癱側(cè)手腕肌群促進(jìn)手腕和手指伸展，不需要患者進(jìn)行任何努力。而CCNMES治療可以更好地將患者運(yùn)動(dòng)意圖與運(yùn)動(dòng)輸出進(jìn)行整合。在CCNMES治療下，患者需要進(jìn)行健側(cè)手腕主動(dòng)伸展以觸發(fā)患側(cè)的電刺激，電刺激的強(qiáng)度直接受健側(cè)手腕肌群收縮強(qiáng)度的調(diào)節(jié)。這一治療過程結(jié)合了運(yùn)動(dòng)想象、模仿和觀察，可以最大程度地調(diào)動(dòng)患者的運(yùn)動(dòng)意圖，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)再學(xué)習(xí)［20］。運(yùn)動(dòng)再學(xué)習(xí)伴隨著神經(jīng)可塑性變化，可誘導(dǎo)局部腦區(qū)的激活并調(diào)節(jié)PFC和運(yùn)動(dòng)皮層［21］。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組雙側(cè)大腦半球之間的FC明顯增強(qiáng)，可能與CCNMES是雙側(cè)的治療模式有關(guān)。有研究顯示，雙側(cè)上肢訓(xùn)練是腦卒中上肢偏癱患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的有效方法［22］。雙側(cè)運(yùn)動(dòng)可以調(diào)動(dòng)患側(cè)半球的適應(yīng)作用，特別是對(duì)于有明顯運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)損害的患者。WHITALL等［23］研究發(fā)現(xiàn)，除可改善患側(cè)半球的功能外，雙側(cè)上肢訓(xùn)練還可更大范圍激活健側(cè)半球，從而改善上肢功能。通過fMRI進(jìn)一步證實(shí)，雙側(cè)運(yùn)動(dòng)可引起雙側(cè)初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層、前運(yùn)動(dòng)皮層和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)更顯著的激活。但值得注意的是，與不同步雙側(cè)運(yùn)動(dòng)比較，大腦半球之間的整合作用在同步雙側(cè)運(yùn)動(dòng)時(shí)更明顯［19］。在本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)2種不同電刺激任務(wù)可對(duì)大腦皮質(zhì)功能重組情況產(chǎn)生積極影響的基礎(chǔ)上［11］，進(jìn)一步擴(kuò)大了樣本量，通過fNRIS檢測發(fā)現(xiàn)了靜息態(tài)下無法觀察到的皮質(zhì)功能重塑的相關(guān)變化，進(jìn)一步明確了CCNMES誘導(dǎo)的腦卒中偏癱患者腦功能連接變化，有助于為CCNMES治療腦卒中偏癱患者提供理論依據(jù)。

5 小 結(jié)

CCNMES可通過健側(cè)上肢主動(dòng)運(yùn)動(dòng)觸發(fā)患側(cè)上肢的感覺運(yùn)動(dòng)刺激，并誘導(dǎo)腦卒中患者皮質(zhì)功能重組。但本研究仍存在一定的不足之處，如納入患者病程較短；未深入探討出血性腦卒中和缺血性腦卒中是否存在不同的皮質(zhì)重組模式等。下一步研究將開展大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究，延長病程和細(xì)分腦卒中類型，為CCNMES治療腦卒中偏癱患者提供更科學(xué)的證據(jù)。