R-GemOx方案治療復發難治性B細胞淋巴瘤有效性和安全性的單臂Meta分析

黃國鑫，曹啟龍，田建洲，艾金偉，屈高靜，裴 斌

1. 湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院循證醫學中心（湖北襄陽 441000）

2. 湖北醫藥學院公共衛生與健康學院（湖北十堰 442000）

3. 青島海爾生物科技有限公司（山東青島 266000）

4. 湖北醫藥學院附屬十堰市人民醫院（湖北十堰 442000）

淋巴瘤是起源于淋巴系統的惡性腫瘤，臨床癥狀以無痛性淋巴結腫大為主，可伴有發熱、盜汗、消瘦等癥狀[1-2]。2021 年全球新發淋巴瘤627 439 例，死亡283 169 例，給患者家庭和社會帶來了極大的負擔[3]。淋巴瘤按淋巴細胞來源可分為B 細胞、T 細胞和NK 細胞淋巴瘤，其中B細胞淋巴瘤為常見類型[4]。隨著利妥昔單抗藥物的使用，淋巴瘤的治療效果得到了顯著的提高，但在使用過利妥昔單抗的一線治療方案患者中，仍有10%～15%的患者會出現原發性難治性疾病，另有20%～25%的患者會在初治后復發，而復發難治性B 細胞淋巴瘤患者的3 年無進展生存率和3 年總生存率僅為37%和49%[4-5]。復發難治性B細胞淋巴瘤現有二線治療方案包括利妥昔單抗聯合吉西他濱和奧沙利鉑（R-GemOx）方案、R-ICE方案、R-ESHAP 方案等，目前尚無既定的標準治療方法，雖然R-GemOx 方案被廣泛應用于復發難治性B 細胞淋巴瘤的治療，但因地區、人種、疾病分期等不同導致治療效果不盡相同，得出的結論差異較大。因此本研究采用單臂Meta 分析的方法對R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的有效性和安全性數據進行合并，以期得出更可靠的結論。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

關于R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的試驗性研究和觀察性研究。

1.1.2 研究對象

（1）復發難治性B 細胞淋巴瘤患者；（2）B 細胞淋巴瘤經病理學證實；（3）復發指經充分治療達到緩解后疾病進展，至少有一種方案包含利妥昔單抗；（4）難治性指經包含利妥昔單抗方案（聯合化療或單藥）充分治療未獲得緩解，或治療期間/充分治療結束6 個月內疾病進展。

1.1.3 治療措施

試驗性研究和觀察性研究的治療措施采用R-GemOx 方案，包含利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑，不論劑量和療程。

1.1.4 結局指標

有效性指標采用非霍奇金淋巴瘤療效評價標準，包括：完全緩解率（complete response rate，CRR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4 周的患者比例；部分緩解率（partial response rate，PRR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4 周；疾病穩定率（stable disease rate，SDR）：靶病灶最大徑之和縮小未達PRR，或增大未達PDR；疾病進展率（progressive disease rate，PDR）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。總緩解率（over response rate，ORR）：經過治療完全緩解和部分緩解占總治療人數的比例。臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）：經過治療完全緩解、部分緩解、疾病穩定占總治療人數的比例[6]。安全性結局指標包括文獻中包含的所有安全性結局指標。

1.1.5 排除標準

（1）非英文和中文文獻；（2）學位論文、會議論文、信件；（3）重復發表的文獻；（4）結局指標無法提取數據。

1.2 文獻檢索策略

系統檢索PubMed、Embase、中國知網、萬方數據庫、維普期刊數據庫、中國生物醫學文獻服務系統，同時對檢索到的綜述和納入文獻的參考文獻進行追溯。檢索時限為各數據庫建庫至2022 年9 月13 日。檢索方式采用主題詞結合自由詞，中文檢索詞包括：利妥昔單抗、美羅華、利妥昔、B 細胞淋巴瘤、B 細胞非霍奇金淋巴瘤等；英文檢索詞包括：rituximab、rituximab CD20 antibody、mabthera、IDEC-C2B8、GP2013、rituxan、B-cell lymphomas、B cell lymphoma 等。以PubMed 為例，具體檢索策略見框1。

框1 PubMed數據庫檢索策略Box1. Search strategy in PubMed

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究者根據納排標準獨立篩選文獻，并進行交叉核對，以確定最終納入文獻。2 名研究者運用數據提取表分別提取相關數據，若存在爭議，則通過雙方討論進行確定，必要時尋求第3 名研究者協商判斷。提取數據包括：納入文獻題目、作者、發表年份、國家、總樣本量、年齡、性別、疾病診斷、研究類型、利妥昔單抗使用劑量及天數、吉西他濱使用劑量及天數、奧沙利鉑使用劑量及天數、治療療程、結局指標等相關數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2 名研究者采用牛津評分系統（Jadad 量表）對納入的RCT 研究進行質量評價[7]，改良Jadad量表包含4 個條目，分別為隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、撤出與退出，每一條為0～2 分，1～3 分為低質量文獻，4～7 分為高質量文獻；采用非隨機對照試驗方法學評價指標（methodological index for non-randomized studies，MINORS）對單臂試驗及回顧性研究進行質量評價[8]，評價指標共12 條，每一條為0～2 分，16 分制（適用于無對照研究）和24 分制（適用于有對照組研究）評價標準如下：0～8 分或0～12 分為低質量文獻，9～12 分或13～18 分為中等質量文獻，13～16 分或19～24 分為高質量文獻。

1.5 統計學分析

采用R 軟件（4.2.1）的Meta 包進行統計分析。本研究僅分析R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤單組事件發生數。應用χ2檢驗及I2定量分析各研究結果間異質性（檢驗水準為α=0.1），當P＜0.1、I2＞50%時，說明研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行統計分析，否則采用固定效應模型進行統計分析，并繪制森林圖。發表偏倚運用Egger 檢驗，如果存在發表偏倚采用剪補法進一步分析。采用逐一排除法分析敏感性。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢獲得相關文獻11 083 篇，排除重復發表文獻后剩余7 206 篇，通過閱讀文獻題目及摘要，剩余26 篇，通讀全文后納入文獻12 篇[9-20]，后經過納入文獻的參考文獻追溯得到1 篇[21]，共計納入文獻13 篇。其中英文文獻8 篇，中文文獻5篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Figure 1. Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

共納入13 篇符合標準的文獻，包括526 例復發難治性 B 細胞淋巴瘤患者。研究類型包括回顧性研究8 篇、單臂試驗4 篇和RCT1 篇。13 篇文獻中，1 篇采用Jadad 量表，評分為2 分；1 篇采用MINORS 量表（24 分制），評分為20 分；11 篇采用MINORS 量表（16 分制），1 篇為高質量文獻，10 篇為中等質量文獻，納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表1。

表1 納入文獻基本特征及質量評價Table 1. Characteristics of included studies and results of quality evaluation

2.3 有效性Meta分析結果

2.3.1 完全緩解率

11 項研究[9-12,14-18,20-21]評估了R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的CRR，其中中文文獻4 篇，英文文獻7 篇，合計患者503 人。各研究間異質性較大（I2=62%、P＜0.01），故采用隨機效應模型，CRR 合并結果為37.48%[95%CI（30.25%，46.45%）]。森林圖見圖2。

圖2 完全緩解率森林圖Figure 2. Forest plot of complete response rate

2.3.2 部分緩解率

10 項研究[9,11,12,14-18,20-21]評估了R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的PRR，其中中文文獻4 篇，英文文獻6 篇，合計患者307 人。各研究間異質性較大（I2=62%、P＜0.01），故采用隨機效應模型，PRR 合并結果為28.62%[95%CI（21.06%，38.90%）]。森林圖見圖3。

2.3.3 疾病穩定率

5 項研究[14-16,20-21]評估了R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的SDR，其中中文文獻3 篇，英文文獻2 篇，合計患者165 人。各研究間異質性較小（I2=8%、P=0.36），故采用固定效應模型，SDR合并結果為12.03%[95%C（I7.03%，17.93%）]。森林圖見圖4。

圖4 疾病穩定率森林圖Figure 4. Forest plot of stable disease rate

2.3.4疾病進展率

5項研究[14-16,18,21]評估了R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的PDR，其中中文文獻2 篇，英文文獻3 篇，合計患者205 人。各研究間異質性較小（I2=0%、P=0.47），故采用固定效應模型，PDR 合并結果為21.20%[95%CI（15.73%，27.22%）]。森林圖見圖5。

圖5 疾病進展率森林圖Figure 5. Forest plot of progressive disease rate

2.3.5總緩解率

11 項研究[9-12,14-18,20-21]評估了R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的ORR，其中中文文獻4 篇，英文文獻7 篇，合計患者503 人。各研究間異質性較大（I2=85%、P＜0.01），采用隨機效應模型，ORR 合并結果為62.19%[95%CI（52.25%，74.02%）]。森林圖見圖6。

圖6 總緩解率森林圖Figure 6. Forest plot of over response rate

2.3.6 臨床獲益率

5 項研究[14-16,20-21]評估了R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的CBR，其中中文文獻3 篇，英文文獻2 篇，合計患者165 人。各研究間異質性較小（I2=25%、P=0.25），故采用固定效應模型，CBR 合并結果為79.40%[95%CI（72.49%，85.62%）]。森林圖見圖7。

圖7 臨床獲益率森林圖Figure 7. Forest plot of clinical benefit rate

2.4 安全性分析

6 項研究[9,12,14-17]按照發生人數/總人數報道了安全性結局指標，主要包括腎膀胱副反應（2/20）、感染（15/67）、粒細胞減少（54/274）、惡心/嘔吐（93/145）、肝功能受損（13/99）、末梢神經感覺異常（6/32）、白細胞減少（50/67）、血小板減少（74/145）、貧血（57/113）、神經性毒性（89/242），若安全性指標相關的研究數為3 篇及以上，則對其進行Meta 分析，結果見表2。4 項研究[13,16,18,21]按照發生不良事件周期次數/總治療周期次數報道了安全性結局指標，主要包括感染（40/162）、粒細胞減少（519/749）、惡心/嘔吐（116/359）、肝功能受損（2/45）、白細胞減少（40/45）、血小板減少（325/794）、貧血（50/162）、神經性毒性（50/587），若安全性指標相關的研究數為3 篇及以上，則對其進行Meta 分析，結果見表2。

表2 安全性Meta分析結果Table 2. Meta-analysis results of safety

2.5 發表偏倚及敏感性分析

發表偏倚運用Egger 檢驗。有效性結局指標中CRR、PRR、SDR、PDR、ORR、CBR 發表偏倚Egger 檢驗P值分別為0.22、0.24、0.28、0.28、0.25、0.10。安全性結局指標中貧血I-II 度和惡性/嘔吐發表偏倚Egger 檢驗P值小于0.05，采用剪補法進行分析后P值依然小于0.05，沒有發生逆轉，因此合并結果穩健。敏感性分析采用逐一排除法，結果性質均未發生明顯變化。

3 討論

R-GemOx 方案是治療復發難治性B 細胞淋巴瘤眾多方案中應用最為廣泛的方案之一，于2004 年首次被應用于耐藥性套細胞淋巴瘤患者，并取得了一定的療效[22]，已被寫入相關指南和專家共識[23-24]。復發難治性B 細胞淋巴瘤在缺乏有效治療的情況下，患者生存時間短，大樣本的隨機對照試驗則會導致可能有效的藥物被應用于臨床的時間周期較長，急需有效新治療的患者難以接受，而單臂試驗可有效的縮短療效評估時間，促進新的有效的治療方法被應用于臨床，因此復發難治性B 細胞淋巴瘤多以單臂研究或回顧性研究為主。目前，R-GemOx 方案治療復發難治性B細胞淋巴瘤的循證醫學證據較少，故本研究采用了單臂Meta 分析的方法對R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的有效性和安全性進行分析。

R-GemOx 方案中利妥昔單抗是一種采用基因工程技術合成的人鼠嵌合單克隆抗體[25]；吉西他濱是新一代的嘧啶類抗代謝物，具有廣譜抗腫瘤活性[26-27]；奧沙利鉑是鉑類抑制DNA 合成藥物，是繼順鉑和卡鉑之后的第3 代鉑類抗癌藥[28]。本研究結果顯示，有37.48%[（95%CI（30.25%，46.45%）]的患者可以得到完全緩解，28.62%[95%CI（21.06%，38.90%）]的患者可以得到部分緩解，79.40%[95%CI（72.49%，85.62%）]的患者可以獲得臨床獲益，但仍有21.20%[95%CI（15.73%，27.22%）]的患者病情繼續進展，可見R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤是一種有效的治療方案，但依然有大部分患者未取得完全緩解，急需新的治療方案被應用于復發難治性B 細胞淋巴瘤的治療中。安全性方面，納入研究多以發生人數和發生周期次數方式進行報道，主要集中在血小板減少、粒細胞減少、白細胞減少、肝功能受損、惡心/嘔吐、神經系統毒性等方面，大致可概括為血液系統毒性、消化系統毒性和神經系統毒性，因此臨床醫生在使用治療方案時需重點關注該三類系統藥物毒性。對研究數為3 篇及以上安全性指標進行數據合并，按發生人數合并結果顯示，惡心/嘔吐發生率最高，為66%，提示需提前給予護胃止吐類藥物進行預防，其次為血小板減少I-II 度（38%）、粒細胞減少III-IV 度（38%）、神經性毒性（37%）等；按發生周期次數合并結果顯示，發生率最高的前三項為粒細胞減少III-IV 度（55%）、血小板減少I-II 度（24%）、血小板減少III-IV 度（24%），故在給予R-GemOx 方案治療中，預防血液系統毒性和神經系統毒性的藥物也需要提前運用，避免患者出現嚴重的不良事件。同時，感染情況的發生也值得關注。R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤雖然存在較多的不良反應，但大部分不良反應均可耐受，因此針對部分不良反應應提前做好預防工作，給予對癥治療。

復發難治性B 細胞淋巴瘤現有二線治療方案包括R-GemOx 方案、R-DHAP 方案（利妥昔單抗、順鉑、阿糖胞苷、地塞米松）、R-ESHAP 方案（利妥昔單抗、順鉑、依托泊苷、甲基潑尼松龍、阿糖胞苷）、R-ICE 方案（利妥昔單抗、吉西他濱、地塞米松、順氯氨鉑）、R-GDP 方案（利妥昔單抗、吉西他濱、順鉑、地塞米松）等。前期研究中，R-DHAP 方案在治療復發或難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中顯示，PRR為30.2%，SDR為7.5%，PDR 為24.5%[29]；在治療復發或難治性彌漫性大B 細胞淋巴瘤患者中顯示，CRR 為43.5%，ORR為73.9%，PDR 為13%，安全性主要以骨髓抑制為主[30]。R-ESHAP 方案在治療復發/難治性侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者中顯示，CRR 為54%，PRR 為23%，ORR 為77%，安全性最常見的為中性粒細胞減少和血小板減少[31]。R-ICE 方案治療復發彌漫性大B 細胞淋巴瘤患者顯示，CRR為36%，PRR 為28%，SDR 為8%，PDR 為26%，安全性方面75%的患者至少有一次嚴重程度為Ⅲ級或更高不良事件[32]。王瀟瀟等研究了利妥昔單抗聯合多種挽救化療的治療效果，其中CRR 最高的為R-DHAP 方案（71.4%），其次為R-ICE方案（36.3%）、R-GemOX 方案（33.3%）；PRR最高的為R-GDP方案（100%）、R-GemOX 方案（66.6%）和R-ICE 方案（63.6%）[20]。相較于R-GemOx 方案，R-DHAP 方案、R-ESHAP 方案、R-ICE 方案、R-GDP 方案在有效性方面均優于R-GemOx 方案，但相關方案的文獻均為一次研究，未檢索到治療復發難治性B 細胞淋巴瘤的Meta 分析文獻，同時B 細胞淋巴瘤所包含的類型也存在差異，進而導致可比性較差，需要進一步研究以明確不同方案的治療效果。安全性方面，R-GemOx 方案的不良事件相對于其他方案反應程度輕，不良反應嚴重程度低，對于腫瘤患者具有較好的耐受性，較少因嚴重的不良反應導致患者無法或拒絕接受治療，因此，R-GemOx 方案是治療復發難治性B 細胞淋巴瘤眾多方案中應用最為廣泛的方案之一。

本研究存在一定局限性。受限于納入文獻數據，未能對復發和難治性患者分開進行分析；部分文獻的淋巴瘤包含有多種病理分類，無法提取到具體的復發難治性B 細胞淋巴瘤數據；納入的文獻間存在一定的異質性，受限于納入文獻的數據限制，對異質性較大的結局指標未能進行亞組分析，以探索其異質性來源。

綜上所述，R-GemOx 方案治療復發難治性B 細胞淋巴瘤可使37.48%患者達到完全緩解，28.62%患者達到部分緩解，79.40%患者獲得臨床獲益。安全性方面以血液系統毒性、消化系統毒性和神經系統毒性為主，因此R-GemOx 方案是一種有效、藥物毒性可耐受的治療方案，但仍需大樣本隨機對照試驗或隊列研究對結論進行驗證。