超聲心動(dòng)圖評(píng)估抗腫瘤治療患者心臟毒性的應(yīng)用價(jià)值

白 璐(綜述),趙子琪,韓若凌(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院超聲科,河北 石家莊 050011)

根據(jù)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心數(shù)據(jù),近幾年來(lái)腫瘤死亡人數(shù)減少約320萬(wàn)人。這主要是由于癌癥的早期發(fā)現(xiàn)以及治療方式的改善[1]。但同時(shí)也提高了與其治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥發(fā)生率。心臟成像是可用于評(píng)估心臟損傷的影像學(xué)技術(shù),其包括超聲心動(dòng)圖、心臟核磁成像和核素心臟成像。心臟核磁成像和核素心臟成像中的多門控放射性核素血管造影(multigated radionuclide angiography,MUGA)、單光子發(fā)射斷層掃描(single photon emission tomography,SPECT)等由于其使用的限制性、價(jià)格高、心臟結(jié)構(gòu)和功能信息顯示有限等限制其在臨床上的應(yīng)用[2]。超聲心動(dòng)圖具有可重復(fù)性、低成本、便捷性、無(wú)創(chuàng)性等優(yōu)點(diǎn),使其在臨床中得到廣泛應(yīng)用。隨著超聲新技術(shù)的不斷發(fā)展,又提供了更多評(píng)估心臟毒性的參數(shù),以下將對(duì)超聲心動(dòng)圖評(píng)估抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的應(yīng)用價(jià)值予以綜述。

1 抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性

惡性腫瘤治療相關(guān)心臟毒性主要可以表現(xiàn)為心臟舒張、收縮功能下降、心肌缺血、心臟瓣膜病以及冠狀動(dòng)脈損傷性疾病等。目前,抗腫瘤治療的方式以化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制治療為主。以下將對(duì)這幾種抗腫瘤治療方式相關(guān)心臟毒性進(jìn)行綜述。

1.1化學(xué)治療 高效的化療藥物可以導(dǎo)致腫瘤相關(guān)心功能不全(therapeutics-related cardiac dysfunction,CTRCD)。CTRCD可分為兩型,Ⅰ型,以蒽環(huán)類為特征,它是劑量依賴性的,隨著劑量的累積,在細(xì)胞水平上來(lái)講,它可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,因此這種損傷是不可逆的;Ⅱ型:以曲妥珠單抗為特征,它不是劑量依賴性的,這種藥物本身不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,而且通常是可逆的。因此對(duì)于使用蒽環(huán)類藥物的患者來(lái)說(shuō),早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療對(duì)于防止左心室重塑和進(jìn)展為心力衰竭綜合征非常重要[3]。目前,乳腺癌患者常用的化療藥物為蒽環(huán)類,其所致心臟毒性通常為多種機(jī)制共同的結(jié)果,目前有以下幾種機(jī)制[4-7]:①氧化應(yīng)激;②鐵代謝障礙;③鈣超載;④多種受體及信號(hào)通路:神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長(zhǎng)因子1/Erb B(neuregulin-1/Erb B,NRgG-1/Erb B)信號(hào)通路,腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路、β-腎上腺素受體和Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)等;⑤DNA合成受損:蒽環(huán)類藥物需要拓補(bǔ)異構(gòu)酶2β(topoisomerase,Top2β)來(lái)誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂和轉(zhuǎn)錄組的變化,從而導(dǎo)致線粒體功能障礙和活性氧的產(chǎn)生。

1.2放射治療 放療作為抗腫瘤治療主要方式之一,讓腫瘤患者生存受益的同時(shí)也讓正常人體組織不可避免受到損傷。近年來(lái),胸部放療對(duì)心臟的影響已成為人們關(guān)注的領(lǐng)域。心臟毒性的發(fā)生與心臟接受的輻射劑量和體積有關(guān)[8]。放射性心臟損傷(radiation-induced heart disease,RIHD)主要表現(xiàn)為缺血性心臟病、心力衰竭、心包疾病、瓣膜病、心律失常等。目前,放療導(dǎo)致心臟損傷的主要機(jī)制有以下幾種:①氧化應(yīng)激及線粒體損傷;②炎癥反應(yīng);③微血管內(nèi)皮損傷[9]。放療帶來(lái)的心臟損傷的臨床過(guò)程比較緩慢,因此早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù),有益于患者的預(yù)后。

1.3靶向藥物 在分子生物基礎(chǔ)水平,靶向藥物是利用其靶向作用針對(duì)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的特異性分子進(jìn)行抗腫瘤治療的手段。盡管其專一性很強(qiáng),但也常常出現(xiàn)心血管反應(yīng)。目前,市面上常用的靶向藥物分為針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗;BCR/ABL融合基因、PDGFRA的小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受體的抗血管生成藥物貝伐珠單抗;多個(gè)靶點(diǎn)的舒尼替尼。它們的作用機(jī)制有以下幾種[10-12]:①作用于人體心肌細(xì)胞的HER-2基因,抑制HER-2通路對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用;②激發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)從而引起心肌細(xì)胞的線粒體損害;③阻斷VEGF/VEGFR通路,影響一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷。

1.4免疫檢查點(diǎn)抑制治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)正在對(duì)腫瘤治療的方向產(chǎn)生重大影響,為一些以前無(wú)法治愈的疾病患者提供長(zhǎng)期無(wú)癌生存,并且現(xiàn)在已被許可用于各種腫瘤類型[13]。例如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)和膀胱癌或尿路上皮癌。使用靶向CTLA-4(ipilimumab),PD-1(nivolumab或pembro-lizumab)的特異性單克隆抗體(即ICI)治療性阻斷抑制性分子軸,作為單一療法或聯(lián)合治療,激活免疫系統(tǒng),通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞[14]。心肌炎、心臟傳導(dǎo)阻滯和室性心律失常是其最常見的心臟毒性作用,但也可發(fā)生急性心肌梗死,非炎癥性左心室收縮障礙,Takotsubo綜合征和心包炎。在腫瘤微環(huán)境中,PD-1及其配體PD-L1的過(guò)度激活在腫瘤發(fā)展和生存中發(fā)揮重要作用[15]。目前對(duì)于PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致心臟毒性作用機(jī)制有以下幾種說(shuō)法:①阻斷PD-1/PD-L1通路會(huì)干擾心肌內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài),從而T細(xì)胞對(duì)心肌細(xì)胞反應(yīng)更強(qiáng);②腫瘤細(xì)胞與心肌細(xì)胞表面共享抗原表位,免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路增強(qiáng)T細(xì)胞的活性,導(dǎo)致心肌受到炎細(xì)胞的浸潤(rùn)和心肌纖維化[16],但還需進(jìn)一步研究。

2 評(píng)價(jià)心臟毒性的超聲心動(dòng)圖技術(shù)

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖,因其具有廣泛可用性、易重復(fù)性、通用性、缺乏輻射暴露以及對(duì)患有腎臟疾病患者的安全性,在癌癥患者的心臟功能的基線評(píng)估和系列隨訪中起著至關(guān)重要的作用。

2.1二維超聲心動(dòng)圖(two-dimensional echocardiography,2DE) 超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)左心室收縮功能最常用的參數(shù)是左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF),最常用和推薦的測(cè)量方法是改良的雙平面辛普森法。LVEF對(duì)許多病理狀況的診斷、治療和預(yù)后具有重要意義。根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)(American Association of Echocardiography,ASE)和歐洲心血管成像協(xié)會(huì)(European Association of Cardiovascular Imaging,EACVI)共識(shí)文件,CTRCD被定義為L(zhǎng)VEF較基線下降>10%,下降至絕對(duì)值<53%,且在2～3周后經(jīng)反復(fù)超聲心動(dòng)圖證實(shí)仍為上述結(jié)果[3,17]。雖然LVEF在一般人群中是一個(gè)可靠的心臟預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo),但對(duì)于接受抗腫瘤治療患者來(lái)說(shuō),LVEF檢測(cè)該人群早期心臟損傷敏感性較低。LVEF減低常是心臟毒性的晚期表現(xiàn),此時(shí)心臟功能損害可能已不可逆,因此LVEF并不是診斷早期亞臨床心肌功能障礙的理想標(biāo)志物。常用評(píng)價(jià)左心室舒張功能的參數(shù)有左心室等容舒張時(shí)間(isovolumetric relaxation time,IVRT)、二尖瓣多普勒頻譜舒張?jiān)缙诜逯盗魉?E峰)與晚期峰值流速(A峰),但由于其應(yīng)用常受到許多因素的干擾,價(jià)值有限。

2.2組織多普勒成像(tissue doppler imaging,TDI) TDI技術(shù)是一種記錄由心室壁運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的低速高振幅的多普勒頻移技術(shù),具有較高的分辨率,可以用來(lái)評(píng)估心室的舒縮功能。主要的指標(biāo)為心肌舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度(e＇),舒張晚期運(yùn)動(dòng)速度(α＇),e＇/α＇及收縮期峰值速度(s＇)。Yolads等[18]應(yīng)用TDI評(píng)估接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者早期心肌損傷,結(jié)果表明,TDI在評(píng)價(jià)患者心功能方面具有較好的敏感度,然而,TDI有許多限制,最重要的是它的角度依賴性。其次,二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度測(cè)量受心臟的位移及局部心肌病變程度的影響。除此之外,它不能追蹤二尖瓣環(huán)的運(yùn)動(dòng)軌跡。

2.3心肌做功指數(shù)(myocardial performance index,MPI) MPI亦稱Tei指數(shù),可以反映整體心臟舒張與收縮功能。主要依靠等容舒張期(isovolumetric relaxation time,IVRT)、等容收縮期(isovolumetric contraction time,ICT)和心臟射血時(shí)間(cardiac ejection time,CET)計(jì)算得出。其較傳統(tǒng)指標(biāo)更加全面、客觀、敏感反映抗腫瘤治療患者的心臟功能變化。Li等[19]應(yīng)用Tei指數(shù)對(duì)接受胸部放療的70例患者進(jìn)行右心功能評(píng)估,研究表明Tei指數(shù)是患者進(jìn)行胸部放療后檢測(cè)右心早期損傷的敏感參數(shù)。

2.4負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(stress echocardiography,SE) SE是一種成熟的無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈心臟病的手段,主要分為藥物負(fù)荷和運(yùn)動(dòng)負(fù)荷兩種方式,運(yùn)用超聲心動(dòng)圖觀察二維心臟結(jié)構(gòu)、功能以及室壁運(yùn)動(dòng),從而對(duì)檢查者進(jìn)行亞臨床心功能不全以及心臟儲(chǔ)備能力的評(píng)估[20]。Civelli等[21]應(yīng)用低劑量多巴酚丁胺超聲心動(dòng)圖對(duì)49例接受化療的乳腺癌患者的左心室收縮功能儲(chǔ)備進(jìn)行了前瞻性評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)左心室收縮儲(chǔ)備下降5個(gè)單位可預(yù)測(cè)隨后LVEF下降到50%以下。目前負(fù)荷超聲心動(dòng)圖與超聲新技術(shù)如斑點(diǎn)追蹤技術(shù)、超聲造影、三維超聲心動(dòng)圖相結(jié)合評(píng)估心臟功能成為研究的熱點(diǎn)。

2.5超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影成像 Gramiak于1967年首次提出超聲造影增強(qiáng),心臟超聲造影分為右心聲學(xué)造影和左心聲學(xué)造影。國(guó)內(nèi)使用經(jīng)肺超聲造影劑SonoVue進(jìn)行左心聲學(xué)造影。左心聲學(xué)造影成像主要分為評(píng)價(jià)心肌微循環(huán)灌注的心肌聲學(xué)造影、可以清晰顯示心內(nèi)膜邊界從而提高心功能測(cè)量準(zhǔn)確性的左室心腔造影及心內(nèi)膜邊界識(shí)別。美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)在指南中提出[22],當(dāng)存在兩個(gè)以上室壁階段顯示不清時(shí),建議使用左心聲學(xué)造影。李陽(yáng)等[23]應(yīng)用常規(guī)超聲心動(dòng)圖、二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)及左心聲學(xué)造影45例患者進(jìn)行LVEF及GLS可重復(fù)性評(píng)估,結(jié)果表明左心聲學(xué)造影可提高LVEF及GLS測(cè)量的可重復(fù)性。

2.6二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(two-dimensional speckle tracking imaging,2D-STI) 2D-STI是一種用于量化心臟運(yùn)動(dòng)和變形的新技術(shù),它基于灰度二維圖像中超聲散斑的幀到幀跟蹤。該技術(shù)不但具有較高的時(shí)間、空間分辨率和無(wú)角度依賴性的優(yōu)勢(shì),并且還不受心臟位移的影響,可以同時(shí)評(píng)估整個(gè)左心室心肌[24]。STI可以評(píng)估心肌的縱向、徑向和周向應(yīng)變。特別是縱向應(yīng)變具有很高的敏感度和可靠性。整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)越來(lái)越受到關(guān)注。GLS作為預(yù)后指標(biāo),在識(shí)別預(yù)后不良心力衰竭患者方面優(yōu)于LVEF等指標(biāo),已成功應(yīng)用于診斷抗腫瘤治療引起的心臟毒性,其較傳統(tǒng)的評(píng)估左心室收縮功能的參數(shù)能更早地識(shí)別心臟損害[25]。通常當(dāng)GLS絕對(duì)值≤16%時(shí),可認(rèn)為心臟功能出現(xiàn)異常[26]。GLS相對(duì)基線降低>15%表明存在亞臨床左心室功能障礙,而<8%表明無(wú)臨床意義[27]。宋愛萍等[28]應(yīng)用2D-STI評(píng)估乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物期間左心室功能,結(jié)果顯示,GLS可以早期檢測(cè)出接受蒽環(huán)類藥物治療的患者心肌功能損害,其敏感度和特異度均較高。然而正常的GLS值存在變異(平均值-19.7%;95%CI,-20.4%～18.9%),這取決于患者收縮壓,不同儀器型號(hào)和儀器所配軟件。

2.7三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(three-dimensional speckle tracking imaging,3D-STI) 3D-STI相比于2D-STI,其更加準(zhǔn)確測(cè)量心肌運(yùn)動(dòng)軌跡的同時(shí)獲取三維圖像,并且減少了由于心尖切面透視視圖縮小及斑點(diǎn)移出平面外所帶來(lái)的誤差。除此之外,3D-STI脫機(jī)分析軟件所提供的數(shù)據(jù)更加全面[29]。卜智斌等[30]應(yīng)用3D-STI評(píng)估32例左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后行新輔助放療患者的早期左心室功能,研究發(fā)現(xiàn)這些患者放療后左心室整體面積應(yīng)變(global area strain,GAS)、左心室整體徑向應(yīng)變(global radial strain,GRS)、左心室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)、左心室整體周向應(yīng)變(global circumferential strain,GCS)均顯著降低。隨著大家對(duì)于腫瘤治療相關(guān)心臟毒性研究的深入,對(duì)于腫瘤治療帶來(lái)的右心室功能障礙的研究越來(lái)越多,有研究表明右心室縱向應(yīng)變是右心室功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31],朱小鳳等[32]應(yīng)用3D-STI評(píng)估46例應(yīng)用蒽環(huán)類藥物進(jìn)行化學(xué)治療的乳腺癌患者,ROC曲線顯示,RVGLS<16.99%和RVGAS<20.57%為截?cái)嘀?預(yù)測(cè)右心室心臟毒性的敏感度分別為73.1%、96.2%,特異度分別為90.0%、65.0%。雖然3D-STI相比2D-STI具有許多優(yōu)勢(shì),但該技術(shù)所需的圖像質(zhì)量高,部分患者由于圖像透聲差,導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用方面受限。

2.8實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖(real-time three-dimensional echocardiography,RT-3DE) 在無(wú)創(chuàng)量化左心室形態(tài)和功能領(lǐng)域,應(yīng)用3DE評(píng)估左心室容積和射血分?jǐn)?shù)是一項(xiàng)非常重要的進(jìn)展。與傳統(tǒng)2DE相比,3DE不僅不依賴心臟左心室?guī)缀渭僭O(shè),而且縮小了測(cè)量過(guò)程中,由于心尖切面透視縮小帶來(lái)的誤差。陳佳慧等[33]應(yīng)用三維超聲心動(dòng)圖對(duì)使用高劑量蒽環(huán)類藥物患者進(jìn)行連續(xù)的觀測(cè),研究顯示使用高劑量蒽環(huán)類藥物后,舒張期左心室容積明顯縮小,LVEF、GLS、GCS均顯著降低,左心室收縮不同步指數(shù)(systolic dyssynchrony index,SDI)增大,這表明RT-3DE在評(píng)估使用高劑量蒽環(huán)類藥物長(zhǎng)期存活的腫瘤患者左心室功能及收縮不同步改變方面是一種敏感、有效的技術(shù)。但不同型號(hào)超聲儀器和分析軟件會(huì)顯著影響3DE獲得的左心室參數(shù)值。為了進(jìn)一步推動(dòng)3DE在臨床上的應(yīng)用,需要改進(jìn)不同品牌儀器之間的標(biāo)準(zhǔn)化和3DE模式。

3 小 結(jié)

隨著抗腫瘤治療方案的不斷發(fā)展,延長(zhǎng)了癌癥患者的存活時(shí)間,目前多種治療方式的聯(lián)合使用成為臨床上治療腫瘤患者的重要選擇,但其帶來(lái)的心血管毒性不容小覷。在治療過(guò)程中及治療結(jié)束后,定期監(jiān)測(cè)患者心臟功能,可以第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)亞臨床心臟功能障礙,以便及時(shí)地指導(dǎo)臨床調(diào)整治療方案,減輕心臟損傷和改善預(yù)后,使得患者在抗腫瘤治療的同時(shí)更加受益。心內(nèi)膜心肌活檢是診斷心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn),但由于其具有創(chuàng)傷性、對(duì)于技術(shù)操作要求較高等,不適合作為腫瘤患者定期檢測(cè)心臟損傷的手段。而超聲心動(dòng)圖作為一種簡(jiǎn)單、便捷、低成本、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性的檢測(cè)手段,成為臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)癌癥患者治療過(guò)程中心功能的首選,常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖所測(cè)得的心臟功能參數(shù)LVEF應(yīng)用最為廣泛,3DE可提高其測(cè)量的準(zhǔn)確度。眾多研究顯示2D-STE的重要參數(shù)GLS相比于LVEF在早期發(fā)現(xiàn)心臟損傷方面敏感度、準(zhǔn)確性更高,有望廣泛應(yīng)用于臨床。