兒童過敏性鼻炎舌下免疫治療的長期療效及其影響因素分析

洪銘沿 鄭天文

（泉州市婦幼保健院·兒童醫院耳鼻喉科，福建 泉州 362000）

過敏性鼻炎（anaphylactic rhinitis，AR）是兒童耳鼻喉科常見疾病之一。流行病學調查顯示國內兒童AR自報患病率為18.10%～49.68%[1]。近年來舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）已經被推薦為AR的一線治療方案，但是對于SLIT的長期療效及其影響因素的數據還比較少。為此本研究評估了兒童AR患者接受3年SLIT治療和終止治療3年后的臨床預后，并分析影響AR兒童SLIT長期預后的相關因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 該回顧性研究納入2019年6月至2020年5月期間在我院接受標準化粉塵螨變應原舌下滴劑并完成隨訪的AR患兒115例。納入標準：年齡≤14周歲；診斷為AR；所有患兒均采用粉塵螨皮膚點刺試驗及塵螨血清sIgE進行過敏原診斷，且粉塵螨皮膚點刺試驗陽性級別為++及以上，血清塵螨sIgE在2級及以上；患兒均以塵螨過敏為主，其余過敏原包括貓皮屑、狗皮屑、蟑螂、屋塵、多價真菌、春季花粉組和秋季花粉組（合并過敏原總數不超過3個）。排除標準：合并AR外其他過敏性疾病；合并其他系統嚴重疾病；數據資料不全。

1.2 治療方法 采用粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技股份有限公司）進行SLIT。SLIT分為遞增期和維持期，遞增期第1周、第2周和第3周分別使用粉塵螨滴劑1號、2號和3號，維持期為第4周直至療程結束使用粉塵螨滴劑4號。對癥藥物的聯合使用按照《過敏性鼻炎及其對哮喘的影響（allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA）》指南2019版階梯式治療方案進行升級或降級治療，具體策略為：SLIT遞增期，所有患兒均根據鼻部癥狀酌情使用對癥藥物；SLIT維持期，若患兒出現癥狀波動和不良反應，均按需使用對癥藥物。采用脫敏用藥日記卡、微信提醒用藥小程序督促患兒用藥，所有患兒均每日定時舌下給藥，完成3年當中每個階段的基本療程，持續治療3年。

1.3 隨訪及觀察指標 患兒SLIT 期間每3個月回院復診，因故不能門診隨訪者通過電話或微信進行回訪。終止治療后隨訪3年，每年通過電話或微信回訪，總觀察期為6年。臨床治療效果參考AR療效評價標準，每次回訪記錄患兒的鼻部癥狀總評分（total nasal symptom score，TNSS）、藥物總評分（total medication score，TMS）和癥狀用藥聯合評分（combined symptom and medication score，CSMS）。

1.4 療效判定 對所有AR患兒采用TNSS、TMS及CSMS進行各個隨訪節點時的主觀療效評價，并以CSMS來最終評估SLIT停止3年后的長期療效。SLIT長期療效分為3個等級：（治療前CSMS-治療后CSMS）/治療前CSMS，≤20%認定為無效，21%～50%認定為有效，≥50%認定為顯效。總體有效率為有效與顯效之和。

1.5 統計學方法 采用IBM SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（）表示，計數資料以例數和百分比（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表明有統計學差異。采用多因素Logistics回歸分析，對SLIT停藥3年后療效的影響因素進行分析。自變量包括性別、起始SLIT年齡、家族過敏史、皮膚點刺試驗級別、過敏原總數以及是否合并其他過敏性疾病。因變量為SLIT停藥3年后隨訪終點的療效。

2 結果

2.1 基線資料 共納入115例患者，其中男64例（55.65%）；起始治療年齡3～11周歲，平均年齡（6.3±2.2）歲。AR患兒中35例（29.8%）直系親屬有家族過敏史，33例（28.6%）合并其他過敏性疾病。

2.2 長期療效觀察 相比基線值（8.37±1.01）分，AR患兒的TNSS評分在治療第1年（5.83±1.76）分、治療第2年（4.32±1.28）分、治療第3年（2.97±1.48）分、停藥第1年（2.61±1.22）分、停藥第2年（2.63±1.22）分及停藥第3年（3.04±1.64）分中均表現出明顯下降（P＜0.05）。

相比基線值（2.59±0.59）分，AR患兒的TMS評分在治療第1年（2.47±0.56）分沒有明顯改善（P＞0.05），治療第2年（1.44±0.77）分、治療第3年（0.81±0.67）分、停藥第1年（0.68±0.71）分、停藥第2年（0.70±0.73）分及停藥第3年（1.12±0.71）分均明顯下降（P＜0.05）。

相比基線值（4.68±0.70）分，AR患兒的CSMS評分在治療第1年（3.94±0.77）分、治療第2年（2.52±0.90）分、治療第3年（1.54±0.71）分、停藥第1年（1.34±0.88）分、停藥第2年（1.36±0.92）分及停藥第3年（1.89±0.92）分均明顯下降（P＜0.05）。

相比治療第3年，停藥后的3年內TNSS均無明顯變化（P＞0.05）。停藥第1年和停藥第2年的TMS與CSMS相比于治療第3年無明顯變化（P＞0.05），停藥第3年的TMS與CSMS相比治療第3年明顯增加（P＜0.05）。見表1。

表1 SLIT治療3年內和停藥3年內的評分比較

2.3 長期療效分析 以停藥3年后的CSMS評分改善率進行判斷，停藥3年時所有隨訪患者中顯效72例（62.61%），有效28例（24.35%），無效15例（13.04%），總體有效率86.97%。

2.4 舌下免疫治療長期療效影響因素分析 對SLIT長期療效的影響因素進行多因素Logistics回歸分析，結果顯示SLIT長期療效與性別、起始SLIT年齡、家族過敏史、塵螨點刺級別、鼻炎嚴重程度及是否合并其他過敏性疾病無關（P＞0.05），與過敏原總數相關（P＜0.05）。見表2。

表2 SLIT長期療效多因素Logistic回歸分析

3 討論

舌下免疫治療（SLIT），是針對過敏性疾病安全、有效的對因療法，是指將過敏原提取物（一般為滴劑）滴于舌下1～2 min，然后吞咽下去，刺激機體產生對這個過敏原的免疫耐受，達到對因治療過敏性鼻炎的作用。Cui等[2]的研究顯示了2年SLIT對單一致敏和多重致敏兒童AR患者的長期療效可以持續7年。與多重致敏兒童相比，單一致敏兒童表現出更持久的受益。Chen等[3]研究發現，4～10歲中重度AR患者進行3年的SLIT相比于單純的藥物治療更加有效，治療療效可持續至停藥后至少3年，過敏原總數并不影響SLIT的療效。

本研究結果發現AR患兒經過3年基本療程的SLIT，從治療第1年開始至停藥3年，TNSS、TMS和CSMS評分相比基線均顯著下降，患者均能取得顯著的療效。相比治療第3年，停藥1年和停藥2年的TNSS、TMS及CSMS無顯著變化，說明停藥后2年長期療效依然能夠和治療第3年保持一致。但相比治療第3年，停藥3年的TMS和CSMS評分明顯上升，但TNSS評分沒有發生明顯改變，依據本研究的療效評估標準，停藥3年療效相比治療第3年減弱，但相比治療前，停藥3年依然具有顯著的長期療效。從總體有效率角度而言，停藥第3年時總體有效率達到86.97%，有13.04%患者表現為無效。

關于影響AIT長期療效因素的研究報道相對匱乏。李獻清等[4]對接受皮下免疫治療（SCIT）的AR患者進行為期6年研究發現，SCIT長期療效的影響因素主要是性別和SCIT前的視覺模擬評分（visual analogue scale,VAS），并且和治療前VAS評分呈正相關，而家族史、過敏原總數、是否合并其他過敏原不是影響SCIT長期療效的因素。本研究中，多因素Logistic回歸分析的結果發現SLIT的長期療效與性別、起始SLIT年齡、家族過敏史、皮膚點刺試驗級別、是否合并其他過敏性疾病（P＞0.05）無相關性，與過敏原總數相關（P＜0.05），本研究結果和Chen等[3]的研究結果一致。

AR的發病是遺傳和環境相互作用的結果[5]。家族過敏史是遺傳相關性因素，但是本研究提示AR的SLIT長期療效與家族過敏史無關，說明家族過敏史不是影響SLIT的原因。本研究顯示年齡及性別并不會對SLIT的長期療效帶來顯著的影響，這和大多數臨床研究的結果是一致的。此外，本研究也觀察到AR的過敏原皮膚點刺試驗級別和合并其他過敏性疾病情況并不會影響AR的SLIT長期療效[6-8]。大多數研究認為皮膚點刺試驗級別和過敏性疾病癥狀嚴重程度不相關，且SLIT的療效與皮膚點刺試驗級別無關；本研究進一步證實SLIT的長期療效和皮膚點刺試驗級別不相關，這也說明皮膚點刺試驗級別不能作為療效的評估指標，在進行SLIT期間再次進行皮膚點刺試驗無必要。此外，盡管大多數AR患者對多種過敏原過敏，但有研究顯示SLIT對單一或多重過敏的兒童AR 患者均有效，單一過敏原組和多重過敏原組的療效在治療終止2年后無明顯差異，不過該研究并沒有跟蹤單一過敏與多重過敏組在停藥后的長期療效[9-10]。在王潔等研究[11]中，單一塵螨過敏組治療后的藥物總評分改善優于塵螨合并其他過敏原組（P＜0.01）。本研究通過多因素分析也發現過敏原總數是影響AR患兒SLIT長期療效的因素（回歸系數β為-1.223，OR=0.294，P=0.042）。以上數據均說明過敏原種類與長期療效相關，過敏原種類數目越少，經治療后長期療效越好。

本研究是回顧性研究，樣本量相對較少，在納入標準中也僅篩選了完成基本療程的患者，并且對于過敏原總數因素進行篩選時也僅評估了吸入性過敏原的數量。此外，由于研究對象為學齡期的患兒，在6年隨訪周期內隨訪對象（患兒監護人或患兒）會發生變化，導致難以得到精準的回顧，具有一定的局限性。

綜上所述，本研究通過回顧性分析，發現塵螨AR患兒進行3年SLIT及停藥3年均能夠取得良好療效，通過相關性因素分析發現過敏原種類數目可能會影響SLIT的長期療效。