調節頭皮衰老的研究進展

呂 寧 劉陽子

（上海首爾麗格醫療美容醫院，上海 200082）

隨著人們生活品質的提高，面部年輕化治療的發展和普及，抗衰范圍已經由傳統的顏面部擴展至頭皮的護理。頭發是面部與整體外觀形象不可忽視的重要組成部分，甚至在性別、生活質量和社會地位等方面起著決定性的作用，有研究顯示，脫發會降低人們的年輕態和吸引力[1]。截至目前，醫療美容整形領域對頭皮或頭發的關注度及其抗衰研究相對較少，但追求美容的人對頭發年輕化的需求卻與日俱增。因此，如何提高頭發的質量、延緩頭皮衰老正成為一項全新的、亟待解決的醫學問題。

1 頭皮衰老

眾所周知，皮膚由表皮、真皮和皮下組織構成，表皮的主要成分是角質形成細胞，真皮則由纖維、基質和細胞成分組成，其中膠原纖維、彈力纖維和基質都由成纖維細胞產生，疏松結締組織和脂肪小葉構成了皮下組織，內含有血管、淋巴管、神經等，毛囊、皮脂腺、汗腺等則作為皮膚的附屬器分布在真皮層和皮下組織層[2]。頭皮的皮膚也同樣具有上述結構，但相較于身體其他部位而言，其毛囊、皮脂腺和血管的比例較高[3]。其中，濃密的頭發可以保護頭皮免受紫外線、物理、化學、創傷等外界因素的破壞，而頭皮則為毛囊的生長發育提供良好的環境和充足的營養物質，二者相輔相成，密不可分。故此，頭皮的衰老主要呈現在頭發上，包括：脫發、白發、褪色、毛發密度和直徑減少、毛發稀疏、紅發增多等[4]。早年間Hori H等[5]的研究就已經證實，包括真皮、皮下組織層在內的頭皮變薄是頭皮衰老和脫發的生理性特征。考慮到成纖維細胞和脂肪細胞積極參與了頭皮和毛囊中去氫表雄酮、睪酮、脫氫睪酮和雌二醇的轉運，故推測真皮和皮下組織可能是最先受到激素、酶或其他因素影響而導致頭皮衰老或脫發的皮膚結構。

根據頭皮衰老的特性和臨床表現，理論上，通過人為補充真皮層的成分，例如膠原蛋白，可以增加真皮層的厚度，使頭皮整體飽滿并接近年輕時的狀態，可為處于真皮層的毛囊提供更健康的生長環境，進而改善發質或脫發。

2 脫發的非手術治療

目前用于脫發最常見、最新的治療方法包括：富血小板血漿注射、微針療法、美塑療法、低能量激光照射、點陣激光和脂肪干細胞的應用[6]。

2.1 富血小板血漿注射

富血小板血漿又稱為PRP（platelet-rich plasma，PRP），是通過離心方法從人體血液中提取的血小板濃縮物。有研究顯示，PRP可調節毛發生長周期的相關蛋白及信號通路，起到調節毛發生長周期及促進毛發再生的作用[7]；PRP聯合毛發移植，可以改善頭皮的缺血狀態，增加毛囊周圍血管結構，增加移植毛囊的成活率[8]。PRP作為一種治療脫發安全、有效的技術手段，雖其作用機制尚不明確，但現階段的研究已證實，PRP所發揮的臨床作用與其釋放的20余種生長因子和細胞因子密不可分，包括血管內皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子（TGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、白細胞介素1（IL-1）等[9]，它們可以調節上皮細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞和間質細胞的增殖分化，促進細胞再生，以及促進膠原蛋白的合成和組織修復[10]。既然PRP治療的關鍵之一是增加膠原蛋白的含量，若直接向頭皮中注入膠原蛋白，省去PRP的激發作用，理論上也可以獲得同樣的增發效果，可能在療效的顯著程度上存在差異。

2.2 微針療法

微針療法，又稱為經皮膠原誘導療法（percutaneous collagen induction，PCI），旨在保證皮膚組織結構完整的情況下，利用微細針狀器械在皮膚上制造大量的微孔道。自2013年，Dhurat R等[11]首次證明了微針療法可成功治療雄激素性脫發以來，該項操作已被廣泛應用于脫發領域。微針療法治療脫發的作用機制主要分為兩方面，一是聯合藥物或營養成分，即美塑療法，借助微針形成的孔道，可增強米諾地爾、非那雄胺、度他雄胺、A 型肉毒毒素、PRP、生長因子、銅三肽-1、多種氨基酸、維生素B族、礦物質鋅、天然植物提取物等[12]的滲透吸收，使藥物可直達患處，解決了外用給藥透皮吸收率低、口服給藥不能局部起效的問題[13]。另一方面則是微針對頭皮的物理刺激，目前的研究結果顯示，微針在操作過程中產生的微損傷，可啟動機體天然的創傷修復機制，活化了VEGF、FGF、TGF及Wnt蛋白（包括：Wnt3a、Wnt10b蛋白等）的分泌和表達，促進了局部血管、上皮及成纖維細胞的增生，激活了Wnt/β聯蛋白信號通路，使含有膠原蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖的細胞外基質和毛囊血供增加，最終誘導毛發生長[14-15]。鑒于微針療法治療脫發的原理涉及膠原蛋白的增加，若利用該療法促進藥物的透皮吸收，直接外涂膠原蛋白，加之此項操作自身也能產生膠原蛋白，理論上，微針聯合膠原蛋白的設計可以使頭皮膠原蛋白的最終含量遠遠大于單純微針療法的產量，這可能會進一步提高脫發治療的效果。

2.3 點陣激光

點陣激光概念的提出來源于局灶性光熱作用原理，即對水具有強吸收性的激光在一定的能量密度下，可使表皮和真皮間形成數千個呈點陣排列的柱狀顯微熱損傷灶（microscopic thermal zones，MTZs），MTZs被周圍正常組織包繞，并啟動皮膚的修復程序，實現皮膚的重建和膠原蛋白的新生[16]。有研究已證實，點陣激光治療后產生的MTZs可促進局部血流和血管的生成，從而誘發毛發的生長[17]；使用剝脫性CO2點陣激光可激活對毛發調控至關重要的Wnt信號通路，進而使局部組織內WNT10b表達增加，誘導休止期毛囊向生長期轉化；非剝脫性鉺玻璃點陣激光可使局部TNF-α、IL-1β和IL-6表達量增加，通過產生適當的炎癥反應而加速休止期毛囊向生長期的轉變。雖然點陣激光治療脫發的作用機理還待進一步探索和完善，但不可置否的是，無論以何種目的施用點陣激光，均可促使真皮內的膠原收縮、變性、再生和重塑。至此可以推測，由點陣激光引發的膠原再生在脫發治療中發揮著不容忽視的作用。理論上，通過直接增加頭皮真皮層中膠原蛋白的含量來模擬點陣激光治療后的皮膚生理變化，在一定程度上也可以治療或改善脫發。

3 膠原蛋白及重組人源化Ⅲ型膠原蛋白的作用及臨床應用

3.1 膠原蛋白

無論是頭皮衰老的生理性表現還是脫發治療的作用機制，膠原蛋白都在其中扮演著至關重要的角色。膠原蛋白是哺乳動物體內含量最多、分布最廣的功能性蛋白，約占總蛋白質含量的25%～30%[18]，主要存在于皮膚、軟骨和肌腱等組織中。皮膚中膠原蛋白的主要作用包括：①作為細胞的生物支架，通過固定細胞來維持皮膚組織的三維結構及其機械穩定性、彈性和韌性；②除為細胞提供適宜的內環境外，還參與細胞的遷移、代謝和行為調控，使細胞發揮更準確的生物學功能；③膠原蛋白分子中含有大量的親水基團，能夠鎖住水分，增加皮膚組織的保濕性能；④膠原蛋白參與誘導細胞行為，有利于細胞的增殖和分化，完成皮膚組織的新陳代謝；⑤膠原蛋白能促進傷口止血、愈合與組織再生[19]。

3.2 Ⅲ型膠原蛋白

人體皮膚中的膠原蛋白主要為Ⅰ型和Ⅲ型。其中，成人皮膚中Ⅰ型膠原蛋白的比重較高，而在無瘢痕愈合的胎兒皮膚中Ⅲ型膠原蛋白的比重明顯高于成人[20]。在微針療法誘導的創傷修復過程初期，主要合成的是Ⅲ型膠原蛋白[21]。Walimbe等人[22]的研究結果也進一步證實，相較于Ⅰ型膠原蛋白，Ⅲ膠原蛋白在創傷愈合和膠原生長發育中所占的比重較高。若通過人為植入的方法增加Ⅲ型膠原蛋白在皮膚中的含量，可能不僅僅會增加皮膚的柔韌性、水潤度以及屏障保護功能，抵御外界刺激如紫外線等對人體內部組織的損傷[23]，還有望提高皮膚修復、維持年輕化生理機能的能力。

3.3 重組人源化Ⅲ型膠原蛋白

膠原蛋白因具有生物相容性、可降解性等優點而被廣泛應用于生物醫學、藥學、再生醫學和組織工程學等領域[24]。目前市場上膠原蛋白類的產品主要為動物源性，如豬源性或牛源性[25]。但在使用動物源性膠原蛋白時需要考慮其傳播病毒、疾病和致敏性等安全問題[26]。除此之外，天然膠原蛋白的純化性和生產批次間的變異性也限制了它們的使用。

隨著基因工程和合成生物學的發展，具有特定結構和功能的重組膠原蛋白被開發出來，重組人源化Ⅲ型膠原蛋白就是其中之一，它是指由DNA重組技術在酵母或細菌等中制備并提取的Ⅲ型人膠原蛋白基因編碼的全長或部分氨基酸序列片段，或是含Ⅲ型人膠原蛋白功能片段的組合。該膠原的優勢在于非動物來源，無需溯源，無動物源免疫源性；溫和生物發酵，綠色制造；蛋白序列確定，與人體膠原序列100%同源，保留了人Ⅲ型膠原蛋白的生物學功能；無批次差異等[23]。眾多研究者的研究結果已證實，重組人源化Ⅲ型膠原蛋白能完美復刻Ⅲ型人膠原蛋白的功能，例如它可以降低局部IL-6的表達，改善皮膚屏障功能，抑制炎癥反應[6]；還可以防止表皮和真皮增厚，促進Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白分泌，重塑細胞外基質[23]。

4 重組人源化Ⅲ型膠原蛋白治療頭皮衰老的可行性

雖然重組人源化Ⅲ型膠原蛋白的生物學功能和頭皮衰老的發生機制尚不甚明確，但現有的實驗研究和臨床循證研究均已證實，頭發細軟、無光、量少、質脆是頭皮衰老的主要表現，其解剖生理學特點是以膠原蛋白為主要成分的真皮層變薄，頭皮屏障保護功能減弱，頭皮彈性變差，血液供應減少，終末微循環受影響。最新流行治療脫發的技術手段富血小板血漿注射和微針均能刺激頭皮膠原蛋白的再生；而膠原蛋白本身就具有保濕、抗炎、修復、調節細胞代謝等功能；重組人源化Ⅲ型膠原蛋白的仿生技術可以安全地發揮膠原蛋白在人體中的各項功能。

因此基于以上理論分析，我們提出了一個全新的頭皮抗衰技術，即將重組人源化Ⅲ型膠原蛋白以微針療法的形式導入頭皮的真皮層，在使頭皮增厚的同時，微針的微創操作啟動機體損傷修復機制，膠原蛋白輔助該程序的正常運行，進而提高了頭皮的含水量和膠原蛋白含量，改善了毛囊周圍的血液循環，增強了皮膚屏障，提高了營養成分的供給，使頭皮組織的細胞外基質更穩定、更年輕態，為毛發的生長發育提供了一個健康的內環境。

目前國內、外尚無此項技術的臨床試驗報告，但從作用機理上來說，重組人源化Ⅲ型膠原蛋白的頭皮注射（以微針的形式或其他給藥途徑）是一項具有科學性、實用性的頭皮抗衰技術。