介入聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療中晚期肝癌的療效觀察

【摘要】目的 研究介入治療聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗用于中晚期肝癌的臨床效果，為臨床提供參考。方法 回顧性分析百色市人民醫院2021年1月至2022年12月收治的60例中晚期肝癌患者的臨床資料，根據不同療法分為觀察組[30例，接受經肝動脈化療栓塞術（TACE）聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療]和對照組（30例，接受TACE治療）。比較兩組患者療效、不良反應發生情況、血清因子水平及預后情況。結果 觀察組患者整體療效優于對照組，客觀緩解率（ORR）高于對照組（Plt;0.05）。兩組患者胃腸道反應、白細胞減少、繼發性高血壓及手足綜合征等不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者血清癌胚抗原（CEA）和甲胎蛋白（AFP）水平低于治療前，且觀察組低于對照組（Plt;0.05）。觀察組患者無進展生存期（PFS）率高于對照組（Plt;0.05）。結論 TACE治療聯合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗用于中晚期肝癌效果理想，安全性良好，有助于改善患者預后。

【關鍵詞】介入治療；阿帕替尼；卡瑞利珠單抗；中晚期肝癌

【中圖分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.15.0015.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.15.005

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，因早期缺乏特異性，部分患者被確診時已進入中晚期，錯過最佳治療時機。經肝動脈化療栓塞術（TACE）利用微創技術將導管置入腫瘤供血動脈，通過注入化療藥物達到治療目的，已在中晚期肝癌中廣泛應用[1]。近年隨著研究深入，有關中晚期肝癌的治療方式不斷增多，其中免疫靶向治療備受關注。阿帕替尼屬于新型靶向治療藥物，可通過調控Caspase-3的表達抑制肝癌生長[2]；卡瑞利珠單抗為細胞程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，可抑制PD-1與程序性細胞死亡受體-配體1（PD-L1）結合，進而抑制腫瘤細胞增殖[3]。既往已有研究將阿帕替尼與卡瑞利珠單抗用于肝癌患者[4]，但目前有關TACE與卡瑞利珠單抗、阿帕替尼聯合應用的研究還較為少見。因此，本研究觀察TACE聯合阿帕替尼及卡瑞利珠單抗治療中晚期肝癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析百色市人民醫院2021年1月至2022年12月收治的60例中晚期肝癌患者的臨床資料，根據不同療法分為觀察組[30例，接受TACE聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療]和對照組（30例，接受TACE治療）。觀察組患者中男性27例，女性3例；年齡34～72歲，平均年齡（56.43±12.81）歲；腫瘤分期[5]：B期16例，C期14例；肝功能（Child-Pugh）分級[6]：A級19例，B級11例。對照組患者中男性29例，女性1例；年齡32～70歲，平均年齡（55.75±14.16）歲；腫瘤分期：B期11例，C期19例；Child-Pugh分級：A級15例，B級15例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。本研究經百色市人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015年版）》[5]中肝癌的診斷標準；②腫瘤分期為B、C期；③年齡≥18歲，且臨床資料完整；④預計生存期gt;3個月。排除標準：①合并肝硬化失代償期或肝腎綜合征者；②有精神意識障礙病史或中途失訪者；③有肝臟、胸腹部手術病史者；④對治療藥物過敏者；⑤有嚴重心肺基礎疾病或卡諾夫斯基健康狀況評分量表（KPS）lt;60分者。

1.2 治療方法 兩組患者均在數字減影血管造影（DSA）下接受TACE。患者取平臥位，采用利多卡因（山東華魯制藥有限公司，國藥準字H37022147，規格：5 mL∶0.1 g）3～5 mL行局部麻醉，麻醉起效后采用股動脈穿刺置鞘術（Seldinger）行股動脈穿刺，置入5F導管鞘和導管，依次行腹腔干、腸系膜動脈、門靜脈及肝動脈造影，記錄腫瘤位置。經導管注入雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規格：2 mg）4 mg+洛鉑[海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359，規格：10 mg（以無水物計）]50 mg+碘化油（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31021603，規格：10 mL）。腫瘤直徑≤5 cm者，加入5～10 mL碘化油；腫瘤直徑gt;5 cm者，加入15～25 mL碘化油。以腫瘤血供動脈血流停滯為栓塞終點。完成后對穿刺點進行壓迫止血，加壓包扎。對多腫瘤病灶患者則依次按上述方法栓塞。觀察組患者在對照組的基礎上帕替尼和卡瑞利珠單抗進行治療。口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：0.25 g/片），給藥劑量：0.25 g/次，1次/d，連續給藥至患者不能耐受或腫瘤進展為止。靜脈滴注卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格：200 mg/瓶），200 mg/次，每3周進行1次。以患者不能耐受治療或腫瘤進展為治療終點。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者療效。在治療3個月時參照《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[7]評定標準記錄治療結果。完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，無動脈期增強；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大直徑減小≥30%，且至少維持4周；疾病穩定（SD）：腫瘤最大直徑減少lt;30%或腫瘤最大直徑增加lt;20%；疾病進展（PD）：腫瘤最大直徑增加≥20%；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。②比較兩組患者不良反應發生情況。不良反應包括胃腸道反應、白細胞減少、繼發性高血壓及手足綜合征，不良反應根據嚴重程度分級。0級：無不良反應；Ⅰ級：癥狀輕微，無需藥物干預治療；Ⅱ級：臨床癥狀損害機體功能，需藥物干預，但不影響日常活動；Ⅲ級：癥狀嚴重，需要進行外科干預或住院積極治療[8]。③比較兩組患者血清因子水平。采集患者治療前后清晨空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機（長沙市鑫奧儀器儀表有限公司，型號：ELITIST 5K-R）以3 000 r/min離心15 min，取血清。采用酶聯免疫吸附法檢測癌胚抗原（CEA），采用電化學發光法檢測甲胎蛋白（AFP）。④比較兩組患者預后情況。自開始治療時進入隨訪，以發生PD為隨訪終點，隨訪截至2023年3月，記為隨訪期間無進展生存期（PFS）。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件處理數據。計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；生存情況采用Kaplan meier分析，組間比較行Log rank χ²檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者整體療效優于對照組，ORR高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者胃腸道反應、白細胞減少、繼發性高血壓及手足綜合征等不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清因子水平比較 治療前，兩組患者血清CEA和AFP水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者血清CEA和AFP水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者預后情況比較 觀察組患者隨訪3～18個月，平均隨訪（12.29±3.68）個月，對照組患者隨訪3～16個月，平均隨訪（10.05±2.97）個月。觀察組患者隨訪時間較對照組顯著延長，差異有統計學意義（t=2.594，P=0.012）。觀察組患者無進展生存9例，PFS率為30.00%；對照組患者無進展生存3例，PFS率為10.00%。觀察組患者隨訪期間PFS率高于對照組，差異有統計學意義（Log rank χ²=4.508，P=0.034）。

3 討論

部分中晚期肝癌患者在病理進程中伴有肝功能進行性減退，增加手術治療難度，甚至失去手術機會。因此，近年來有關中晚期肝癌治療方式成為臨床研究熱點[9]。TACE采用微創手法將抗腫瘤藥物作用于肝動脈栓塞血管，誘導腫瘤血管凋亡，抑制腫瘤生長，達到治療目的，其應用已得到共識認可[10]。但隨著臨床應用推廣，反復TACE所致的肝功能惡化逐漸引起臨床重視。另外，有學者還發現，TACE并不能完全殺滅腫瘤細胞，成為腫瘤復發和不良預后的誘因[11]。因而，TACE聯合治療方案成為中晚期肝癌治療新的研究方向。

分子靶向治療是近年腫瘤治療研究的熱點。阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，可與血管內皮生長因子受體2細胞內三磷酸腺苷位點結合，進而抑制新生血管生成，誘導腫瘤凋亡萎縮，用于抗腫瘤二線治療的效果已得到臨床認可[12]。另外，免疫治療也是肝癌領域新的研究內容。目前認為免疫檢查點可下調免疫反應幅度，使腫瘤細胞發生免疫逃逸[13]。PD-1是臨床認識較為深入的免疫檢查點，相關抑制劑可抑制PD-1及PD-L1間相互作用，可改善T細胞功能，激活抗癌免疫反應，增強抗腫瘤活性[14]。卡瑞利珠單抗屬免疫球蛋白G4單克隆抗體，通過阻斷PD-1與PD-L1結合，發揮抗腫瘤作用[15]。本研究將阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯合用于中晚期肝癌，結果顯示，觀察組患者整體療效優于對照組，且ORR高于對照組，這提示阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯合可發揮協同作用，提高抗腫瘤作用。隨訪結果也顯示，觀察組患者PFS率較對照組顯著提高，隨訪時間更長，提示阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的聯合應用可使中晚期肝癌患者獲得更好的生存預后，這可能與阿帕替尼及卡瑞利珠單抗通過不同機制增強抗癌效果，改善患者細胞免疫功能有關。另外，本研究兩組患者不良反應發生情況差異不大，提示阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗具有良好的安全性，在中晚期肝癌治療中具有可行性。

CEA及AFP是肝癌重要的腫瘤標記物，癌變發生后，在低甲基化作用下，AFP、CEA表達增加。甘雨等[16]認為AFP表達水平與腫瘤惡性程度和預后相關。本研究顯示，治療后觀察組患者血清CEA和AFP水平均降低，且觀察組低于對照組，觀察組患者預后情況優于對照組，這說明阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯合用于中晚期肝癌可通過調節腫瘤血清因子，抑制血管增殖，這可能是兩者聯合治療提高療效、改善患者預后的原因之一。

綜上所述，TACE治療聯合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗治療中晚期肝癌療效理想，可通過優化血清因子，改善患者預后。

參考文獻

[1]劉墨，楊樹法，王海林，等.經導管肝動脈化療栓塞（TACE）聯合經皮射頻消融術（RFA）治療中晚期肝癌的療效及預后影響因素分析[J].實用癌癥雜志， 2015， 30（4）： 616-619.

[2]姜增凱，葉曉歌，陳琴華.阿帕替尼對肝癌細胞增殖和遷移能力的影響研究[J].中國臨床藥理學雜志， 2016， 32（15）： 1422-1424.

[3]張偉，殷海濤，周沖，等.甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療原發性肝癌伴肺轉移一例[J].國際腫瘤學雜志， 2020， 47（8）： 510-512.

[4]付呂平，劉衛紅，楊晨，等.卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌的療效與安全評價[J]. 河北醫藥， 2022， 44（24）： 3788-3790.

[5]中國抗癌協會肝癌專業委員會，中華醫學會肝病學分會肝癌學組，中國抗癌協會病理專業委員會，等.原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015年版）[J].解放軍醫學雜志， 2015， 40（11）： 865-872.

[6]謝渭芬，陳岳祥.臨床肝臟病學[M].北京：人民衛生出版社， 2012： 15-16.

[7]中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.原發性肝癌診療規范（2017年版）[J].臨床肝膽病雜志， 2017， 33（8）： 1419-1431.

[8]皋文君，劉硯燕，袁長蓉.國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統：通用不良反應術語標準4. 0版[J].腫瘤， 2012， 32（2）： 142-144.

[9]李淑敏，范建.重組人血管內皮抑制素聯合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌療效及對MIF和VEGF水平的影響[J].現代中西醫結合雜志， 2016， 25（15）： 1655-1657.

[10]廣東省抗癌協會肝癌專業委員會，廣東省醫學會肝膽胰外科學分會.肝細胞肝癌合并門靜脈癌栓多學科團隊綜合治療廣東專家共識（2015版）[J].中華消化外科雜志， 2015， 14（9）： 694-701.

[11]林福煌，林碧泉，吳寧，等.抗乙肝病毒對肝癌TACE術后復發轉移的治療效果與免疫功能影響的研究[J].中華醫院感染學雜志， 2017， 27（14）： 3196-3199.

[12]中華醫學會肝病學分會.原發性肝癌二級預防共識（2021年版）[J].中華肝臟病雜志， 2021， 29（3）： 216-226.

[13]王廣偉，顧元龍，胡森焱.人熱休克蛋白70-肽復合物/樹突狀細胞對肝癌的免疫治療效果研究[J].中國普外基礎與臨床雜志， 2017， 24（2）： 222-227.

[14]黃健翔，駱旭航，龔安安.卡瑞利珠單抗配合TACE對伴微血管侵犯肝細胞癌患者根治術后血清Egfl7、VEGF、OPN水平及復發率影響的前瞻性研究[J].世界華人消化雜志， 2021， 29（4）： 182-189.

[15]袁國盛，何偉猛，胡曉云，等.卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼二線治療不可切除肝細胞癌的臨床療效及安全性分析：一項多中心回顧性研究[J].中華肝臟病雜志， 2021， 29（4）： 326-331.

[16]甘雨，田娜娜，陳華輝，等.原發性肝癌患者AFP濃度與臨床特點及預后的相關性[J].中華腫瘤防治雜志， 2016， 23（14）： 958-962.