短期胰島素泵強化聯合利拉魯肽序貫治療用于2型糖尿病的療效分析

【摘要】目的 研究短期胰島素泵強化聯合利拉魯肽序貫治療用于2型糖尿?。═2DM）的效果，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2019年6月至2022年6月陵水黎族自治縣人民醫院收治的160例T2DM患者的臨床資料，根據治療方案不同分為觀察組（82例，接受短期胰島素泵強化聯合利拉魯肽序貫治療）和對照組（78例，接受短期胰島素泵強化聯合西格列汀序貫治療）。比較兩組患者治療效果、胰島功能及治療期間不良反應發生情況。結果 治療后，兩組患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平低于治療前，且觀察組低于對照組（Plt;0.05）；治療后，兩組患者穩態模型胰島β細胞功能指數（HOMA-β）和0～10 min胰島素曲線下面積（AUC_{Ins 0～10 min}）高于治療前，0～8 min胰升血糖素曲線下面積（AUC_{Gln 0～8 min}）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）低于治療前，且觀察組HOMA-β和AUC_{Ins 0～10 min} 高于對照組，AUC_{Gln 0～8 min} 和HOMA-IR低于對照組（Plt;0.05）；兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 短期胰島素泵強化聯合利拉魯肽序貫治療用于T2DM有助于改善胰島細胞功能，未增加不良反應，值得臨床應用。

【關鍵詞】2型糖尿??；短期胰島素泵強化治療；序貫治療；利拉魯肽

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.15.0136.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.15.044

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是因遺傳、環境等多種因素所致的糖代謝紊亂綜合征，隨著病情進展，可累及心、腎等重要臟器，影響患者生活質量[1]。在T2DM病理進程中，患者胰島β細胞功能逐漸被損害，并發生胰島素抵抗[2]。因而在T2DM治療中除需控制血糖外，還應保護胰島功能，改善胰島素抵抗現象。短期胰島素泵強化治療可控制胰島素的輸注，模擬胰島素的生理性分泌，提高血糖控制效果[3]。近年來有關T2DM治療方案不斷優化，有學者提出強化治療后序貫治療，將胰升血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑作為序貫治療藥物[4]。但目前有關胰島素泵強化治療后序貫治療方案尚缺乏規范。本研究通過回顧性分析對比不同治療方案的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年6月至2022年6月陵水黎族自治縣人民醫院收治的160例T2DM患者的臨床資料，根據治療方案不同分為觀察組（82例，接受短期胰島素泵強化聯合利拉魯肽序貫治療）和對照組（78例，接受短期胰島素泵強化聯合西格列汀序貫治療）。觀察組患者中男性48例，女性34例；年齡38～72歲，平均年齡（56.83±12.90）歲；病程1～10年，平均病程（5.74±2.08）年。對照組患者中男性50例，女性28例；年齡35～70歲，平均年齡（55.35±14.27）歲；病程1～11年，平均病程（5.66±2.16）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經陵水黎族自治縣人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中T2DM的診斷標準；②年齡gt;18歲，臨床資料完整。排除標準：①合并先天性心臟病、肝硬化、肝腎綜合征、慢性阻塞性肺疾病及乙型肝炎者；②合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 兩組患者均接受短期胰島素泵（北京邁世通科技有限公司，國械注準2018354172，型號：MTI-PⅡ）強化治療。采用門冬胰島素[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準字S20217012，規格：3 mL∶300 U]進行皮下輸注，初始劑量為0.4 U/（kg·d），基礎率和餐前劑量各半，均為0.2 U/（kg·d），餐前劑量結合進食量調整：如與以往進食量一致，餐前劑量不作調整；如大于以往進餐量且有飯后甜點，則餐前在以往的基礎量上加3 U；如大于以往進餐量，沒有餐后甜點，則餐前在以往的基礎量上加1～2 U；如少于平時進餐量，則餐前在以往的基礎量上減1～2 U ，治療2周。觀察組患者在完成強化治療后給予皮下注射利拉魯肽[Novo Nordisk A/S，注冊證號S20160004，規格：3 mL∶18 mg]，0.6 mg/次，1次/d，1周后可增量至1.2 mg/次，1次/d，治療12周。對照組患者在完成強化治療后給予口服西格列?。ê贾菽硸|制藥有限公司，國藥準字H20237004，規格：100 mg/片），100 mg/次，1次/d，治療12周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者血糖控制效果。分別在治療前后采集患者空腹肘靜脈血（禁食8 h后）和餐后2 h肘靜脈血3 mL。以全血為標本，采用血糖儀（北京怡成生物電子技術股份有限公司，京械注準20172221019，型號：JPS-7型）檢測空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2 hPG），采用離子交換高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），采用化學發光法檢測空腹胰島素（FINS）水平。②比較兩組患者胰島功能。分別于治療前后計算穩態模型胰島β細胞功能指數（HOMA-β）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、0～10 min胰島素曲線下面積（AUC_{Ins 0～10 min}）及0～8 min胰升血糖素曲線下面積（AUC_{Gln 0～8 min}）。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）[6]。分別在治療前后行靜脈葡萄糖耐量實驗（IVGTT），計算IVGTT中AUC_{Ins 0～10 min}和精氨酸興奮實驗中AUC_{Gln 0～8 min}。AUC_{Ins 0～10 min}=（S₀+2×S₁+2×S₂+8×S₃+7×S₁₀）/2，S₀、S₁、S₂、S₃及S₁₀分別為IVGGT中0、1、2、3、10 min時胰島素水平；AUC_{Gln 0～8 min}=（S₀+S₈）/2+S₂+S₄+S₆，S₀、S₂、S₄、S₆及S₈分別為精氨酸興奮實驗中0、2、4、6、8 min時胰升血糖素水平[7]。③比較兩組患者治療期間不良反應發生情況。治療期間不良反應包括低血糖、胃腸道反應。不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件處理數據。計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血糖控制效果比較 治療前，兩組患者FPG、2 hPG及HbA1c水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者FPG、2 hPG及HbA1c水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者胰島功能指標比較 治療前，兩組患者HOMA-β、HOMA-IR、AUC_{Ins 0～10 min}及AUC_{Gln 0～8 min}比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者HOMA-β和AUC_{Ins 0～10 min}高于治療前，AUC_{Gln 0～8 min} 和HOMA-IR低于治療前，且觀察組HOMA-β和AUC_{Ins 0～10 min} 高于對照組，AUC_{Gln 0～8 min} 和HOMA-IR低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較 兩組患者均無發生低血糖，觀察組患者發生胃腸道反應者5例，發生率為6.10%，對照組患者發生胃腸道反應者3例，發生率為3.85%。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ²=0.427，P=0.514）。兩組患者的胃腸道反應多表現為惡心，給予對癥處理，癥狀在1周內消失。

3 討論

胰島β功能缺陷和胰島素抵抗與T2DM病理進程密切相關，在氧化應激、胰島素抵抗等因素誘導下可引起胰島β細胞功能缺陷[8]，隨著病理發展，出現胰島素分泌不足，降低胰島素敏感性，抑制肝糖原的合成[9]。另外，胰島素抵抗的發生使機體對葡萄糖的攝取和代謝能力降低，反應性下降，這進一步促進T2DM病情惡化。而在T2DM早期，胰島β功能的損害具有可逆性[10]。因此，通過積極治療、控制血糖并改善胰島β細胞功能對扭轉病情、改善患者預后具有重要意義。胰島素泵強化治療模擬生理性胰島素分泌模式，從而快速控制血糖，緩解高血糖對胰島β細胞的破壞[11]。另外，在短期強化治療后序貫治療可進一步鞏固強化治療效果，修復T2DM病理生理缺陷。腸促胰素類藥物可通過刺激胰島β細胞改善血糖水平，利用腸促胰素效應，增加胰島β細胞數，調節血糖，在序貫治療中備受關注[12]。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者FPG、2 hPG及HbA1c水平均低于對照組，提示利拉魯肽序貫治療的控糖效果優于西格列汀。利拉魯肽可增強GLP-1的刺激，并促進胰島β細胞增殖[13]，利拉魯肽與西格列汀均可降低血糖水平，其中利拉魯肽效果更好，兩種藥物均依賴于GLP-1受體刺激的增強，利用高水平的內源性GLP-1受體激動劑（利拉魯肽）及內源性激素降解的抑制（西格列汀）實現。利拉魯肽聯合降糖藥可實現更有效的降糖作用，對HbA1c的降幅為1.3%～1.5%[14]，可保護胰島β細胞功能，促進胰島素合成，加快胰島β細胞增殖，并可延緩胃排空，減少主動進食，從而改善血脂、血糖等指標，這也是治療后觀察組血糖水平優于對照組的重要原因。本研究結果也顯示，治療后觀察組患者AUC_{Gln 0～8 min} 和HOMA-IR均低于對照組，HOMA-β和AUC_{Ins 0～10 min} 均高于對照組，也證實利拉魯肽較西格列汀更有助于糾正胰島素抵抗，并保護胰島β和胰島α細胞功能，這可能是其血糖控制效果更好的原因之一。另外，本研究結果顯示，兩組患者治療期間均無嚴重不良反應發生，這提示短期胰島素泵強化治療后序貫利拉魯肽在T2DM中具有良好的安全性。

綜上所述，短期胰島素泵強化治療后聯合序貫利拉魯肽用于T2DM有助于保護胰島細胞功能。

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