哪些情況需篩查新生兒先天性甲狀腺功能減退

先天性甲狀腺功能減退癥是常見的導致智力障礙的病因之一。開始治療的年齡與今后的智商呈反相關，因此要求早發現早治療。目前通過足跟血檢測促甲狀腺激素水平、篩查先天性甲狀腺功能減退癥，實現盡早診斷盡早治療。篩查工作始于20世紀70年代中期，取得了巨大成功。但即使得到及時的診治，部分重癥新生兒仍可出現輕微的智商下降及其他神經功能障礙。

一病因

第一，對各類先天性甲減進行臨床分析，能夠發現最常見的是原發性先天性甲減（指甲狀腺自身無法分泌足夠的甲狀腺激素），基于病因可將其分為甲狀腺發育不良（散發性病例，約占85%）或甲狀腺激素合成障礙（常染色體隱性遺傳病，約占15%）兩大類。

第二，暫時性甲狀腺功能減退癥產生的原因可能來自母體的、新生兒的或者是母體和新生兒的雙重因素所致。這類甲狀腺功能減退大多是短暫的，故不需要終身藥物治療，但仍需對這類嬰幼兒及時鑒別和早期治療。

第三，中樞性先天性甲減產生的主要原因是下丘腦和垂體部位的病變，最常見的是垂體發育異常導致的促甲狀腺激素分泌不足，主要是控制垂體發育的關鍵基因突變導致。其次是促甲狀腺激素釋放激素受體基因突變。

二臨床表現

（一）無癥狀的新生兒

絕大多數（超過95%）先天性甲減新生兒出生時只有極輕微的甲減臨床表現。這是因為母親的甲狀腺素能夠通過胎盤進入胎兒體內，因此即便是不能產生甲狀腺激素的嬰兒，臍帶血血清甲狀腺素濃度也仍為正常嬰兒的25%～50%。此外，許多先天性甲減新生兒存在一部分有正常功能的甲狀腺組織。這些因素可緩解病情，新生兒出生時身長和體重通常在正常范圍內。

（二）有癥狀的嬰兒

在尚未開展新生兒篩查項目的地區，患兒常在出生數月內出現甲減的癥狀和體征，包括嗜睡、哭聲嘶啞、喂養困難、常需喚醒接受哺乳、便秘、面部虛腫（黏液性水腫）和/或面容粗陋、巨舌、臍疝、囟門大、肌張力低、皮膚干燥、低體溫和遷延性黃疸（主要是非結合型高膽紅素血癥）。嬰兒存在中樞性甲減時，臨床表現常與其他同時缺乏的垂體激素有關，包括低血糖（生長激素和促腎上腺皮質激素缺乏）、小陰莖（生長激素和/或促性腺激素缺乏）、睪丸未降（促性腺激素缺乏），以及尿崩癥特征（抗利尿激素缺乏），最后一項最為少見。

（三）相關的先天畸形

先天性甲減患者的其他先天畸形風險輕度增加，包括心臟、腎臟、泌尿系統、胃腸道和骨骼畸形。

三新生兒篩查

（一）篩查項目

目前我國所有新生兒均行新生兒疾病篩查，從而發現患有嚴重但有治療可能的新生兒疾病。新生兒篩查僅用來識別需要進一步檢查的新生兒，而不是提供確定性結果。

（二）時機

足月兒通常在出生2～3天內采集樣本。針刺足跟后使用濾紙卡采集篩查血樣，然后將濾紙卡送至中央化實驗室檢測。早產兒的甲狀腺生理學會隨著發育而改變，且初篩的假陽性率和假陰性率較高，因此需要更嚴密的篩查。

（三）技術

國內、外多以促甲狀腺激素作為先天性甲狀腺功能減退癥篩查指標。促甲狀腺激素檢測法對亞臨床甲減嬰兒（血液促甲狀腺激素升高但甲狀腺素正常）更為可靠。

（四）結果解讀和隨訪

促甲狀腺激素高于當地篩查切值或復查仍高于切值者作為疑似先天性甲減召回，進一步檢查血清甲狀腺功能，包括促甲狀腺激素、游離甲狀腺素。

四診斷

（一）甲狀腺功能的血清學檢查

新生兒篩查結果異常時，應采集靜脈血來證實或排除甲減，檢測指標包括促甲狀腺激素、游離甲狀腺素。如果嬰兒未在篩查項目檢出甲減，因臨床癥狀而懷疑甲減時也適合本法。

第一，新生兒篩查結果異常后應進行確診試驗，即甲狀腺功能血清學檢測，包括血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素。根據游離甲狀腺素濃度可分為重度先天性甲狀腺功能減退癥（<5微微摩爾/升）、中度先天性甲狀腺功能減退癥（5～10微微摩爾/升）和輕度先天性甲狀腺功能減退癥（10～15微微摩爾/升）。

第二，如果血清游離甲狀腺素濃度低于同齡兒正常范圍，而促甲狀腺激素明顯高于同齡兒正常范圍，則應開始左旋甲狀腺素治療。

第三，如果確診時（約生后第2周）血清促甲狀腺激素濃度>20微摩爾/升，即使游離甲狀腺素正常也應開始治療。

第四，對于日齡21天以上、游離甲狀腺素濃度正常的健康新生兒，如果血清促甲狀腺激素濃度為6～20微摩爾/升，可左旋甲狀腺素治療后復查促甲狀腺激素，或暫不治療，1～2周后復查，重新評估治療的必要性。

第五，在甲狀腺功能檢測不到位的國家或地區，新生兒篩查時若促甲狀腺激素>40微摩爾/升應開始左旋甲狀腺素治療。

（二）其他檢查

實施其他檢測可能有助于決定是應采取治療還是觀察。其他檢測結果還可區分散發性病因與遺傳性病因，也可區分永久性病例與暫時性病例。但對于大多數病例而言，這些檢測并不會改變處理方式，因此我們認為應該選擇性實施。這些檢查包括甲狀腺成像、甲狀腺自身抗體、血清甲狀腺球蛋白濃度、血清甲狀腺球蛋白濃度、尿碘濃度、基因檢測。

五治療

（一）左甲狀腺素

治療首選藥物為口服左甲狀腺素。現用藥物均為一種人工合成外源性左旋甲狀腺素，成分類似于甲狀腺自然分泌的甲狀腺素，且可在外周器官中轉化為游離三碘甲腺原氨酸，并進一步結合受體，調節甲狀腺功能。

（二）時機和劑量

對于足跟血篩查結果明顯異常的新生兒（促甲狀腺激素>40微摩爾/升），抽取確診用血液樣本后等待檢查結果時應立即開始治療，以盡快糾正低甲狀腺素血癥。如果篩查結果處于臨界值時，可在得到確診性檢查結果后再做治療決策。

第一，建議單獨使用左旋甲狀腺素作為治療先天性甲狀腺功能減退癥的首選藥物。研究表明，大多數先天性甲狀腺功能減退癥患兒接受治療后預后良好。

第二，對第2次常規篩查檢出先天性甲狀腺功能減退癥的患兒，應在出生2周內盡快開始左旋甲狀腺素治療，無需等靜脈血確診結果回報。

第三，對于重度先天性甲狀腺功能減退癥（治療前血清游離甲狀腺素<5微微摩爾/升伴有促甲狀腺激素升高）患兒而言，筆者建議左旋甲狀腺素起始劑量為10～15微克/千克/（千克·天）。對于輕度先天性甲狀腺功能減退癥（治療前血清游離甲狀腺素>10微微摩爾/升伴促甲狀腺激素升高）患兒而言，筆者建議左旋甲狀腺素起始劑量為10微克/千克/（千克·天）；治療前血清游離甲狀腺素濃度在同齡兒正常范圍內的患兒，可考慮更低的起始劑量5～10微克/千克/（千克·天）。

第四，左旋甲狀腺素應口服，1次/天。

（三）給藥

左甲狀腺素片劑已在先天性甲減嬰兒中成功應用了數十年。與食物和配方奶粉同服時左甲狀腺素的吸收稍有降低。但要求患兒家屬在不喂食時單獨給藥可能很難辦到，從而降低依從性。因此，我們要求患兒家屬采用固定地給藥方式（包括每日給藥時間和是否與食物同服），而不會要求患兒空腹用藥。隨后可根據血清游離甲狀腺素和促甲狀腺激素水平調整左甲狀腺素的劑量。

下列物質會減少左甲狀腺素的吸收，應注意不能同時使用。

第一，大豆配方奶粉。無法避免時，應在兩次喂養之間喂藥。

第二，含鐵或含鈣補充劑。

第三，抗酸劑（氫氧化鋁）或嬰兒腸絞痛滴劑（西甲硅油）。

（四）治療目標

總體治療目標為確保生長和神經發育結果正常。方法是讓血清游離甲狀腺素和促甲狀腺激素水平盡快恢復至正常水平，之后調整劑量以確保維持甲狀腺功能正常水平。血清游離甲狀腺素的理想目標是相應年齡正常范圍的上半段水平；血清促甲狀腺激素的理想目標是處于正常范圍（0.5～5.0微摩爾/升），最好為0.5～2.0微摩爾/升（下半段水平）。先天性中樞性甲減嬰兒的血清促甲狀腺激素沒有幫助，應根據血清游離甲狀腺素來指導治療。

六實驗室監測和劑量調整

（一）原發性甲減

對于先天性原發性甲減嬰兒而言，我們按以下頻率監測血清游離甲狀腺素（或甲狀腺素）和促甲狀腺激素，確保給予最佳劑量的左甲狀腺素。

第一，建議在左旋甲狀腺素給藥前或最后一次給藥后間隔4小時檢測血清游離甲狀腺素和促甲狀腺激素。

第二，建議根據相應年齡正常范圍評估游離甲狀腺素和促甲狀腺激素水平。

第三，原發性先天性甲狀腺功能減退癥的首要治療目標是快速調整促甲狀腺激素至正常范圍、保持游離甲狀腺素在相應年齡正常范圍的上半段，其后控制在正常范圍內，可改善神經發育結局。

第四，若促甲狀腺激素在相應年齡正常范圍內，可接受高于正常范圍上限的游離甲狀腺素濃度，并建議左旋甲狀腺素劑量維持不變。若促甲狀腺激素低于正常范圍下限或存在抖動、心動過速等癥狀時建議減量。

第五，首次臨床和生化隨訪評估應在左旋甲狀腺素治療開始后1～2周進行[若開始劑量為15微克/（千克·天）或更高，則最遲為1周]。后續臨床和生化評估應每2周一次，直至血清促甲狀腺激素正常；此后，每1～3個月評估一次至12月齡；12月齡后，每2～4個月評估一次至3歲；3歲后，每3～6個月評估一次至發育完成。

第六，如果游離甲狀腺素或促甲狀腺激素水平異常，或患兒依從性差，應增加評估頻率。

第七，更改左旋甲狀腺素劑量或產品后，應在4～6周后進行額外評估。

第八，應避免長期治療不足或過度治療，即促甲狀腺激素濃度高于或低于正常范圍。

第九，新生兒、嬰兒和兒童可在進食時服用左旋甲狀腺素，以增加依從性，但應在每天的同一時間服藥，以確保左旋甲狀腺素的恒定吸收及濃度穩定。另外，有研究證實含有豆制品、植物纖維的食物可抑制先天性甲狀腺功能減退癥患兒對左旋甲狀腺素的吸收，應避免與此類食物同服。

第十，如果突然需增加左旋甲狀腺素劑量才能維持甲功，應考慮其他疾病（如胃腸道疾病）、食物或藥物導致甲狀腺素吸收減少或代謝增加。

（二）中樞性甲減

第一，新生兒中樞性先天性甲狀腺功能減退癥對游離甲狀腺素和促甲狀腺激素的監測頻率與原發性先天性甲狀腺功能減退癥相同；血清游離甲狀腺素應維持在相應年齡正常范圍的上半段；如果治療前促甲狀腺激素較低，其后可不監測促甲狀腺激素。

第二，當懷疑中樞性先天性甲狀腺功能減退癥患兒治療不足或過度時，可檢測促甲狀腺激素或游離三碘甲狀腺原氨酸或總三碘甲狀腺原氨酸水平。

第三，當游離甲狀腺素在相應年齡正常范圍下限附近時，應考慮治療不足，特別是當促甲狀腺激素>1.0微摩爾/升時。

第四，血清游離甲狀腺素（抽血前未給左旋甲狀腺素）在正常范圍上限附近或以上時，應考慮過度治療可能，特別是合并甲狀腺功能亢進癥臨床癥狀，或游離三碘甲狀腺原氨酸濃度過高。

七出生后6月齡以上患兒甲功的診斷性再評估

第一，如患兒出生后幾周或幾個月內未明確診斷永久性先天性甲狀腺功能減退癥，特別是有原位腺體及考慮孤立性中樞性先天性甲狀腺功能減退癥者，需在2～3歲后重新評估下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能；非永久性先天性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺超聲正常患兒若6月齡時予其左旋甲狀腺素劑量低于3微克/（千克·天），可以重新評估。

第二，建議在4～6周內逐步減停或直接停止左旋甲狀腺素治療，并在4周后進行全面重新評估，至少包括游離甲狀腺素和促甲狀腺激素測定，以做出準確判斷。

第三，如果血清游離甲狀腺素和促甲狀腺激素保持正常，則很可能為一過性甲減。此時可停用左甲狀腺素并觀察。

第四，如果發現血清游離甲狀腺素偏低或促甲狀腺激素偏高（≥10微摩爾/升），則可證實為永久性甲減，需行甲狀腺影像學檢查，建議進行基因檢測；如果懷疑中樞性先天性甲狀腺功能減退癥，建議評估垂體前葉其他功能并行基因檢測。

第五，如果促甲狀腺激素高于相應年齡正常范圍上限，但<10微摩爾/升（原發性先天性甲狀腺功能減退癥）或游離甲狀腺素略高于正常范圍下限（中樞性先天性甲狀腺功能減退癥），則繼續停藥，并在3～4周后重新檢測。

第六，碘可能導致暫時性先天性甲狀腺功能減退癥，應避免將碘作為圍產期和新生兒期的消毒劑。

八神經發育和功能結局

先天性甲減嬰兒若早期開始治療（出生后2～6周）且在3歲內持續接受最佳治療，長期神經發育和功能結局通常較好，總體智商與正常嬰兒相似。在發現較晚、甲減更嚴重和/或左甲狀腺素劑量不足的嬰兒中，神經認知結果預后欠佳。

（作者單位系復旦大學附屬婦產科醫院新生兒科）