血清清蛋白聯(lián)合動(dòng)態(tài)動(dòng)脈僵硬指數(shù)對(duì)急性缺血性腦卒中病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值

摘要 目的：探討血清清蛋白（Alb）聯(lián)合動(dòng)態(tài)動(dòng)脈僵硬指數(shù)（AASI）對(duì)急性缺血性腦卒中（AIS）病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選取2019年1月—2020年11月在我院接受阿替普酶靜脈溶栓治療的159例AIS病人，根據(jù)是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化分為出血轉(zhuǎn)化組（34例）和非出血轉(zhuǎn)化組（125例）。比較兩組血清Alb水平、AASI和一般資料、生化指標(biāo)；采用多因素Logistic回歸分析AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清Alb聯(lián)合AASI對(duì)AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：出血轉(zhuǎn)化組年齡、心房顫動(dòng)史比例、高血壓史比例、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、空腹血糖（FBG）、血肌酐、心源性栓塞型比例、AASI明顯高于非出血轉(zhuǎn)化組（P＜0.05），血清Alb水平明顯低于非出血轉(zhuǎn)化組（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥60歲、心房顫動(dòng)史、NIHSS評(píng)分、AASI為AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），Alb為獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05）。Alb聯(lián)合AASI預(yù)測(cè)AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的ROC曲線下面積（AUC）為0.916，明顯大于Alb（0.822）和AASI（0.803）的AUC。結(jié)論：血清Alb水平降低和AASI提升為AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者聯(lián)合檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)病人出血轉(zhuǎn)化發(fā)生情況。

關(guān)鍵詞" 急性缺血性腦卒中；出血轉(zhuǎn)化；清蛋白；動(dòng)態(tài)動(dòng)脈僵硬指數(shù)；血肌酐

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.05.030

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是指腦血供突然中斷導(dǎo)致的腦組織壞死，為腦卒中最常見類型，我國(guó)AIS發(fā)病后1年病死率為14.4%～15.45%，致死/致殘率為33.4%～33.8%，已成為致殘、致死的主要原因［1-2］。靜脈溶栓是AIS發(fā)病4.5 h內(nèi)首選治療方式，能及時(shí)挽救缺血半暗帶，改善預(yù)后，但靜脈溶栓后常出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，是引起病人神經(jīng)功能惡化和預(yù)后不良的重要因素［3-4］。血清清蛋白（albumin，Alb）為血漿中最主要的蛋白質(zhì)，與炎癥、感染程度、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、神經(jīng)功能相關(guān)［5］。已有研究證實(shí)，低Alb與AIS病人預(yù)后不良密切相關(guān)［6］。動(dòng)態(tài)動(dòng)脈僵硬指數(shù)（ambulatory arterial stiffness index，AASI）能通過(guò)檢查整體動(dòng)脈彈性功能，反映動(dòng)脈硬化程度，是預(yù)測(cè)心腦血管疾病預(yù)后的新指標(biāo)［7］。因此。本研究旨在分析Alb和AASI與AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系，并探討二者聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為AIS病人治療和預(yù)后提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月—2020年11月在我院接受阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS病人159例，其中男105例，女54例；年齡46～83（62.53±7.27）歲；體質(zhì)指數(shù)19～28（23.90±2.18）kg/m2；病史：冠心病42例，心房顫動(dòng)33例，高脂血癥24例，糖尿病32例，高血壓54例；梗死部位：前循環(huán)113例，后循環(huán)39例，混合型7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［8］診斷標(biāo)準(zhǔn)；②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分［8］為4～25分；③發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間＜4.5 h；④病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書；⑤病歷資料完整者；⑥具備靜脈溶栓適應(yīng)證［3］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)出血者或既往顱內(nèi)出血史者；②心、肝、腎等重要臟器功能損害者；③近2周內(nèi)大外科手術(shù)史者；④近3個(gè)月頭顱外傷史者；⑤腦卒中病史或其他類型腦卒中；⑥惡性腫瘤病人；⑦血液系統(tǒng)疾病者；⑧近期使用抗甲狀腺藥物、促激素類藥物、類固醇等影響Alb濃度藥物者；⑨合并免疫、外傷、感染等影響Alb水平疾病。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 靜脈溶栓 所有病人均接受阿替普酶（德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：2016052；規(guī)格：每支50 mg）靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，先靜脈推注10%（1 min內(nèi)），再連續(xù)靜脈輸注剩余90%（60 min內(nèi)）［3］。

1.2.2 靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的判定 靜脈溶栓前頭顱CT/磁共振成像（MRI）未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血（梗死區(qū)內(nèi)或遠(yuǎn)隔部位），靜脈溶栓后48 h內(nèi)復(fù)查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血［9］。根據(jù)是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化分為出血轉(zhuǎn)化組和非出血轉(zhuǎn)化組。

1.2.3 基礎(chǔ)資料收集 收集病人基礎(chǔ)資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病史、吸煙史（每日≥1支，連續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月）、飲酒史（攝入酒精≥40 g/d，≥1次/周，持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月）、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死部位、TOAST分型［10］、院前用藥、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、阿替普酶總量。

1.2.4 生化指標(biāo)測(cè)定 病人靜脈溶栓前采集靜脈血，3 000 r/min離心10 min，半徑10 cm，取上清，貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)入院時(shí)空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血尿素氮、血肌酐水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法（上海喬羽生物科技有限公司，貨號(hào)：QY-W1086）測(cè)定入院時(shí)血清Alb水平。

1.2.5 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用美國(guó)迪姆DMS-ABP型便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，設(shè)置白晝（06：01～22：00）和夜間（22：01至次日06：00）時(shí)間，檢測(cè)病人24 h舒張壓和收縮壓，以24 h收縮壓為橫坐標(biāo)，24 h舒張壓為縱坐標(biāo)，計(jì)算回歸斜率，AASI＝1－回歸斜率［7］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。定性資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布且方差齊的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布或方差不齊的定量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；多因素Logistic回歸分析AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清Alb聯(lián)合AASI對(duì)AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積（area under curve，AUC）比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組血清Alb水平和AASI比較 159例病人發(fā)生出血轉(zhuǎn)化34例，出血轉(zhuǎn)化率為21.38%。出血轉(zhuǎn)化組血清Alb水平和AASI分別為（25.68±4.53）g/L、0.71±0.07，非出血轉(zhuǎn)化組血清Alb水平和AASI分別為（33.09±5.52）g/L、0.63±0.08，出血轉(zhuǎn)化組血清Alb水平明顯低于非出血轉(zhuǎn)化組（t＝－7.199，P＜0.001），AASI明顯高于非出血轉(zhuǎn)化組（t＝5.908，P＜0.001）。

2.2 兩組病人臨床資料比較 出血轉(zhuǎn)化組年齡、心房顫動(dòng)史比例、高血壓史比例、NIHSS評(píng)分、FBG、血肌酐、心源性栓塞型比例明顯高于非出血轉(zhuǎn)化組（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化影響因素的多因素Logistic回歸分析 以年齡（≥60歲＝1，＜60歲＝0）、心房顫動(dòng)史（有＝1，無(wú)＝0）、高血壓史（有＝1，無(wú)＝0）、NIHSS評(píng)分、FBG、血肌酐、心源性栓塞型（是＝1，否＝0）、Alb、AASI為自變量，是否出血轉(zhuǎn)化為因變量（是＝1，否＝0），多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥60歲、心房顫動(dòng)史、NIHSS評(píng)分、AASI為AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），Alb為獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05）。詳見表2。

2.4 血清Alb聯(lián)合AASI對(duì)AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線顯示，Alb的最佳截?cái)嘀禐?0.98 g/L，預(yù)測(cè)AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的AUC為0.822［95%CI（0.787，0.903）］，敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為91.18%、67.20%、72.33%；AASI的最佳截?cái)嘀禐?.68，預(yù)測(cè)AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的AUC為0.803［95%CI（0.733，0.862）］，敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為82.35%、72.80%、74.84%；Alb＋AASI預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的AUC為0.916［95%CI（0.862，0.954）］，明顯大于Alb、AASI單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z值分別為2.505， 3.615，P均＜0.05），敏感度、特異度、準(zhǔn)確度為91.18%、81.60%、86.65%。詳見圖1。

3 討 論

出血轉(zhuǎn)化是AIS后自然病程的一部分，指AIS后缺血區(qū)血管重新恢復(fù)血流灌注導(dǎo)致的出血，可發(fā)生于梗死灶內(nèi)或梗死灶遠(yuǎn)隔部位，為溶栓、介入、抗血小板、抗凝等改善血流療法的常見并發(fā)癥［4］。研究表明，亞洲人治療性腦出血發(fā)生率顯著高于西方人群，病死率高達(dá)50%～80%，是接受靜脈溶栓病人7～10 d內(nèi)死亡的主要原因［11］，因此，溶栓前評(píng)估高危出血風(fēng)險(xiǎn)，積極做好腦血管預(yù)防具有重要意義。

目前研究認(rèn)為，AIS后出血轉(zhuǎn)化與梗死后缺血損傷、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞、凝血功能紊亂、再灌注損傷等有關(guān)，其中血腦屏障破壞為最關(guān)鍵機(jī)制［4］。AIS后血管反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活可釋放一系列氧自由基、炎性因子、細(xì)胞因子，破壞血腦屏障，引起出血轉(zhuǎn)化［12］。同時(shí)缺血后還可激活基質(zhì)金屬蛋白酶等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白溶解酶，降解層黏蛋白、膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，破壞內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接，加劇血腦屏障破壞［13］。Alb主要由肝臟合成分泌，具有維持滲透壓和營(yíng)養(yǎng)的作用，因此常被作為反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，同時(shí)Alb還是一種負(fù)性急相反應(yīng)蛋白，具有抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化、抑制血栓形成等作用［5］。動(dòng)物模型研究和臨床研究均證實(shí)，Alb對(duì)AIS具有神經(jīng)保護(hù)作用，能增強(qiáng)神經(jīng)突生長(zhǎng)，促進(jìn)神經(jīng)再生，是AIS轉(zhuǎn)歸良好的保護(hù)因素［6，14］。高Alb也能反映營(yíng)養(yǎng)狀況良好，營(yíng)養(yǎng)不良為AIS轉(zhuǎn)歸獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。本研究結(jié)果顯示，出血轉(zhuǎn)化組血清Alb水平明顯低于非出血轉(zhuǎn)化組（P＜0.05），提示Alb水平降低可能參與了出血轉(zhuǎn)化發(fā)生，且兩組Alb水平均較正常水平（40～55 g/L）低，推測(cè)與以下機(jī)制有關(guān)：①AIS后機(jī)體產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，損傷肝細(xì)胞，抑制Alb mRNA表達(dá)，降低Alb合成；②AIS后會(huì)增加基礎(chǔ)代謝率，以改變代謝途徑，但也會(huì)增加Alb消耗；③Alb具有抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化、抑制血栓形成等作用，作為非特異性宿主防御物質(zhì)，在去除AIS后循環(huán)中毒代謝物過(guò)程中大量消耗。進(jìn)一步分析顯示，高Alb水平為非出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05），高Alb水平病人出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)是低水平病人的0.745倍，分析與Alb具有神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，本研究結(jié)果也顯示，高NIHSS評(píng)分為出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），神經(jīng)功能越差反映腦梗死面積越大，梗死部位支代償越差，越容易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化［16］。同時(shí)Alb還具有抗炎和抗氧化作用，能結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞的糖萼，阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減少微循環(huán)中白細(xì)胞黏附和基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，維持血腦屏障通透性［17］，因此，推測(cè)Alb還可能通過(guò)維持血腦屏障通透性避免出血轉(zhuǎn)化。本研究結(jié)果與Che等［18］報(bào)道基本一致，也存在些許不同，Che等［18］研究定義血清Alb＜35 g/L為低表達(dá)，35～55 g/L為正常表達(dá)，＞55 g/L為高表達(dá)，同時(shí)檢測(cè)靜脈溶栓后血清Alb水平，結(jié)果顯示Alb＜35 g/L為AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立影響因素。而本研究檢測(cè)的是靜脈溶栓前血清Alb水平，可能更具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

人體血壓可隨著機(jī)體神經(jīng)體液和活動(dòng)等因素在一定范圍內(nèi)波動(dòng)，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)能為臨床提供1 d內(nèi)不同生理狀態(tài)下的血壓數(shù)值，AASI是利用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算得出的可反映動(dòng)脈硬化程度的指數(shù)，其值越接近1則動(dòng)脈彈性越差，動(dòng)脈硬化越嚴(yán)重。而AIS大多由栓塞和原位血栓形成所致，少數(shù)由慢性低灌注所致，其中動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成在栓塞和原位血栓形成中扮演重要角色［19］。本組研究對(duì)象中，小動(dòng)脈閉塞型、大動(dòng)脈閉塞型、心源性栓塞病人占84.91%（135/159），也符合這一基本機(jī)制。動(dòng)脈彈性降低，會(huì)增加血管脆性，引起出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，猜測(cè)AASI可能與出血轉(zhuǎn)化發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，出血轉(zhuǎn)化組AASI明顯高于非出血轉(zhuǎn)化組（P＜0.05），可能與出血轉(zhuǎn)化組年齡較大和高血壓史比例較多有關(guān)，隨著年齡增加，動(dòng)脈硬化程度會(huì)更嚴(yán)重，長(zhǎng)期高血壓會(huì)損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，導(dǎo)致血脂沉積動(dòng)脈壁，形成脂肪斑塊，使血管壁變薄、變脆，因此，出血轉(zhuǎn)化組AASI值較高。進(jìn)一步分析顯示，高AASI水平為非出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），提示AASI參與了出血轉(zhuǎn)化發(fā)生，可能與AASI升高使顱內(nèi)血管脆性更高，增加出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。非動(dòng)脈硬化人群動(dòng)脈具有良好的彈性，血管搏動(dòng)能量?jī)?chǔ)存于動(dòng)脈壁，以限制血管搏動(dòng)能量向微循環(huán)傳遞，而動(dòng)脈硬化人群由于動(dòng)脈彈性降低，需要彈性以擴(kuò)張動(dòng)脈，血管搏動(dòng)能量高度傳遞至微循環(huán)，引起微循環(huán)損傷［20-21］。高AASI病人，動(dòng)脈硬化程度高，高度血管搏動(dòng)能量引起顱內(nèi)微血管損傷，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化。此外，本研究亦顯示，年齡≥60歲、心房顫動(dòng)史、NIHSS評(píng)分為出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。分析是老年病人腦血管壁更加脆弱，同時(shí)多合并高血壓、心房顫動(dòng)等疾病，因此出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加。NIHSS評(píng)分反映病人神經(jīng)功能，評(píng)分升高說(shuō)明病人缺血腦損傷及血腦屏障破壞更嚴(yán)重，增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)；心房顫動(dòng)病人常合并心功能損害，降低心排血量，腦血管調(diào)節(jié)功能未得到充分代償，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化［22-23］。本研究ROC曲線顯示，Alb、AASI的最佳截?cái)嘀捣謩e為30.98 g/L、0.68，預(yù)測(cè)AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的AUC為0.822和0.803，說(shuō)明二者均對(duì)出血轉(zhuǎn)化具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC顯著增加，說(shuō)明兩者聯(lián)合檢測(cè)能提升對(duì)出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值，更好指導(dǎo)臨床預(yù)防。

綜上所述，血清Alb水平降低和AASI提升為AIS病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化獨(dú)立影響因素，兩者聯(lián)合檢測(cè)能提升出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究樣本量較小，且并沒有進(jìn)一步分析Alb、AASI與癥狀性和非癥狀性顱內(nèi)出血的關(guān)系，有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2022-02-16）

（本文編輯郭懷?。?/p>