非小細胞肺癌患者免疫治療前后疾病相關(guān)指標水平變化及療效相關(guān)影響因素分析

【摘要】目的 探討非小細胞肺癌（NSCLC）患者免疫治療前后血清乳酸脫氫酶（LDH）、中性粒細胞與淋巴細胞之比（NLR）、血小板與淋巴細胞之比（PLR）水平變化，并分析影響免疫治療療效的相關(guān)獨立危險因素。方法 回顧性分析常州市金壇第一人民醫(yī)院2019年7月至2022年7月住院采用程序性死亡受體1（PD-L1）抑制劑治療的80例NSCLC患者的臨床資料，21 d為1個周期，于治療4個周期后30 d根據(jù)臨床療效將其分為有效組（42例）和無效組（38例）。比較所有患者治療前、治療后30 d的血清LDH、NLR、PLR水平；對兩組患者一般資料進行單因素分析；將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Logistic回歸模型分析，篩選影響NSCLC患者免疫治療臨床療效的相關(guān)因素。結(jié)果 治療后30 d所有患者血清LDH及NLR、PLR水平較治療前均顯著降低；單因素分析顯示，無效組中男性、有吸煙史、低分化、腫瘤分期為Ⅳ期、治療前血清LDH≥ 235 IU/L、治療前NLR ≥ 3.84%、治療前PLR ≥ 255%的患者占比均顯著高于有效組，腫瘤直徑顯著大于有效組；經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低分化、腫瘤分期為Ⅳ期，治療前血清LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%均為NSCLC患者免疫治療無效的獨立危險因素（OR = 4.166、4.836、3.459、1.343、1.335，均Plt;0.05）。結(jié)論 NSCLC患者免疫治療后血清LDH、NLR、PLR水平均降低，且低分化、腫瘤分期為Ⅳ期，治療前血清LDH≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%均為NSCLC患者免疫治療無效的獨立危險因素，臨床上可通過監(jiān)測血清LDH、NLR、PLR水平預測評估患者預后，并有利于及時采取針對性預防措施，改善患者預后。

【關(guān)鍵詞】非小細胞肺癌; 免疫治療; 乳酸脫氫酶; 中性粒細胞與淋巴細胞之比; 血小板與淋巴細胞之比

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.07.0116.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.07.038

非小細胞肺癌（non-small celllung cancer， NSCLC）作為臨床上具有較高隱匿性的惡性腫瘤之一，多數(shù)患者確診時常為中晚期，臨床治療常以外科治療為基礎(chǔ)，結(jié)合放化療、靶向治療及免疫治療等手段為主。研究發(fā)現(xiàn)，采取常規(guī)放化療，部分患者耐受度較低，而免疫檢查點抑制（ICIs）在驅(qū)動基因突變陰性的NSCLC治療中取得了突破性進展，且其對于患者肺組織與呼吸功能的影響較小[1]。免疫治療的主要作用機制為使程序性死亡受體1（PD-L1）與機體內(nèi)的程序性死亡受體1結(jié)合來降低T淋巴細胞的增殖作用，對腫瘤細胞的免疫逃逸進行抑制，進而達到抗腫瘤與恢復患者免疫功能的目的[2]。乳酸脫氫酶（LDH）參與多種惡性腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、分化，臨床上對于NSCLC患者的免疫治療效果有一定的影響[3]；中性粒細胞與淋巴細胞之比（NLR）、血小板與淋巴細胞之比（PLR）與機體內(nèi)腫瘤細胞對于機體的破壞程度顯著相關(guān)[4]。本研究旨在探討NSCLC患者免疫治療前后血清LDH、NLR、PLR水平變化，并分析影響NSCLC患者免疫治療臨床療效的相關(guān)因素，現(xiàn)將研究結(jié)果詳細報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析常州市金壇第一人民醫(yī)院2019年7月至2022年7月住院采用程序性細胞死亡蛋白（PD-1）抑制劑治療的80例NSCLC患者的臨床資料，21 d為1個周期，治療4個周期，并于治療4個周期后30 d，依據(jù)《實體瘤治療療效評價標準：RECIST》 [5]中的療效評估標準（完全緩解：持續(xù) gt; 4周病灶及臨床癥狀消失；部分緩解：持續(xù) gt; 4周病灶減小 gt; 50%及臨床癥狀明顯改善；疾病穩(wěn)定：持續(xù) gt; 4周病灶減小≤ 50%/增大≤ 25%，臨床癥狀無改善；疾病進展：原病灶增大 gt; 25% / 出現(xiàn)新病灶，臨床癥狀加重）分為有效組（完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定，42例）和無效組（疾病進展，38例）。納入標準：符合《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）》 [6]中的相關(guān)診斷標準者；腫瘤分期為Ⅲ ～ Ⅳ期者；均進行免疫治療者等。排除標準：合并免疫系統(tǒng)疾病者；既往1個月內(nèi)有對癥藥物治療史者；免疫治療耐受性較低者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 給予患者PD-1抑制劑治療，即使用帕博利珠單抗注射液[MSD Ireland（Carlow），注冊證號S20180019，規(guī)格：100 mg/4 mL]、替雷利珠單抗注射液（廣州百濟神州生物制藥有限公司，國藥準字S20190045，規(guī)格：100 mg/瓶）或注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）進行治療，用法均為200 mg的藥物與100 mL的0.9%氯化鈉注射液混合后，靜脈滴注60 min，1次/3周。21 d為1個周期，治療4個周期。

1.3 觀察指標 ①治療前、治療后30 d采集患者空腹靜脈血5 mL，取2 mL血液采用血細胞分析儀[希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司，型號：XN2000]檢測全血的中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數(shù)，計算NLR、PLR；取剩余3 mL血液經(jīng)離心（15 min，3 000 r/min）取血清，采用生化分析儀[日立（中國）有限公司，型號：008]檢測血清LDH。②對有效組與無效組患者的年齡、性別、吸煙史、合并高血壓、病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤分期、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、腫瘤直徑、治療前血清LDH、NLR、PLR、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG） [7]評分（ECOG總分為5分，分值越高，耐受能力越低）等基本資料進行單因素分析。③采用多因素Logistic回歸分析篩選影響NSCLC患者免疫治療臨床效果的相關(guān)因素。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料經(jīng)檢測符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者免疫治療前后疾病相關(guān)因子水平比較 治療后30 d，所有患者血清LDH及NLR、PLR較治療前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 影響NSCLC患者免疫治療后無效的單因素分析 無效組中男性、有吸煙史、低分化、廣泛轉(zhuǎn)移腫瘤、腫瘤分期為Ⅳ期、治療前血清LDH≥ 235 IU/L、治療前NLR ≥ 3.84%、治療前PLR≥ 255%的患者占比均顯著高于有效組，腫瘤直徑顯著大于有效組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 影響NSCLC患者免疫治療后無效的多因素Logistic回歸分析 以患者免疫治療后無效作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，低分化、腫瘤分期為Ⅳ期，治療前血清LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%均為NSCLC患者免疫治療后無效的危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義（OR = 4.166、4.836、3.459、1.343、1.335，均Plt;0.05），見表3。

3 討論

臨床對于NSCLC患者采用免疫治療后，可達到一定的臨床效果，但在免疫治療過程中因癌細胞中的主要組織相容性復合體（MHC- Ⅰ）類分子、LDH水平等的影響，使得特異性T淋巴細胞對于病毒的識別作用出現(xiàn)異常，降低免疫治療的效果，因此臨床上需對影響免疫治療的因素進行研究，并采取一定的干預措施，以提升臨床治療效果。

NLR能夠反映NSCLC腫瘤微環(huán)境中炎癥變化。血小板增多常反映NSCLC患者處于高凝狀態(tài)，PLR可反映機體的炎癥狀態(tài)和血小板活化。LDH是細胞代謝狀態(tài)非常敏感的指標，外周血中LDH活性升高，促進NSCLC病情進展。當患者采取PD-1抑制劑免疫治療后，可從根本上對機體內(nèi)免疫細胞的活性進行作用，使得失活的免疫細胞再次活躍，進而對腫瘤細胞的增殖分化進行作用；此外，其還可作用于機體內(nèi)的細胞因子，減輕細胞因子的炎癥浸潤，減少血小板的生成，改善機體的高凝狀態(tài)，提升機體的免疫能力[8]。本研究中，所有患者治療后30 d的血清LDH及NLR、PLR均較治療前顯著降低，表明采用免疫治療可減輕機體的炎癥反應，抑制病情進展。

本研究中，低分化、腫瘤分期為Ⅳ期、腫瘤直徑較大為NSCLC患者免疫治療后無效的危險因素，可能是由于此類患者機體腫瘤細胞阻礙健康細胞的營養(yǎng)吸收能力，且惡性腫瘤擴散至機體內(nèi)多個重要器官，使得身體的各項機能受損，機體免疫能力降低，采用免疫治療效果不顯著[9]，臨床上對于此類患者可采用多種療法進行聯(lián)合治療（可根據(jù)患者臨床具體情況采用免疫治療、化療等方式聯(lián)合治療），來提升臨床治療效果。

血清LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%也為NSCLC患者免疫治療后無效的危險因素，可能是由于此類患者自身機體內(nèi)細胞膜的通透性增加，更易導致腫瘤細胞擴散、轉(zhuǎn)移，且惡性的腫瘤細胞出現(xiàn)壞死可促進細胞代謝，增加腫瘤細胞之間的黏附作用，進而促使患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)，促使癌組織中酶的分泌增加，加重疾病進展[10]，臨床對于此類患者，為降低免疫治療的無效率，可在治療期間給予患者補充維生素C、維生素E等物質(zhì)，或給予抗血小板、抗炎藥物等進行聯(lián)合治療，降低機體炎癥反應，以提升臨床治療效果。

綜上，低分化、腫瘤分期為Ⅳ期，治療前血清LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255%均為NSCLC患者免疫治療無效的獨立危險因素，臨床上可采取相應干預策略來提升臨床治療效果，通過監(jiān)測血清LDH、NLR、PLR水平預測患者預后。

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