維生素D在急性髓系白血病中的作用及機制研究進展

摘要：目的：綜述維生素D在急性髓系白血病（AML）中的作用及機制研究進展，為AML的治療提供新思路。方法：采用文獻綜述的方法，系統地搜集和分析近年來有關維生素D在AML中的相關研究成果。結果：總體來說，AML的治愈率相對較低，預后不佳，老年和體弱患者的治療成功率不理想，主要是因為這些患者的身體狀況較差，化療耐受性差，同時也可能存在其他疾病和并發癥的影響。維生素D對AML的作用包括促進AML細胞的分化、增強免疫功能、影響AML細胞的代謝途徑等。維生素D可以通過與維生素D受體（VDR）結合，調節多個信號通路，如Wnt、NF-kappaB等，從而影響AML細胞的分化和凋亡。維生素D還可以促進巨噬細胞的活化和自然殺傷細胞的增殖和活化，從而增強機體的免疫功能，抑制AML細胞的生長和擴散。結論：維生素D參與了AML的發生和發展過程。維生素D能夠抑制AML白血病干細胞增殖并誘導其分化，從而降低AML的發病率和提高治療效果。此外，維生素D還通過調節T細胞免疫應答、影響轉錄因子、基因表達等途徑，在AML輔助治療中具有重要作用。

關鍵詞：維生素D；急性髓系白血病；作用；機制；研究進展

急性髓細胞白血病（AML）是一種惡性腫瘤，AML患者的主要特征是骨髓、外周血和組織中存在大量異常的白血病細胞，易導致貧血、出血和感染等癥狀^[2]。近年來，AML的預后水平得到了改善^[3-4]，這主要得益于新治療方法的不斷涌現和臨床研究的深入。然而，AML患者的5年生存率仍然較低，這可能與AML的病理生理復雜性和治療難度有關。分化治療是一種治療AML的有效手段^[5]，其優勢主要在于能夠促進AML細胞的分化，從而抑制其增殖和擴散。分化治療不僅可以降低AML患者的白血病細胞負荷，還可以改善患者的癥狀和提高治療效果。但是，分化治療也存在一些不足，如治療反應不穩定、副作用較大等。維生素D是一種脂溶性維生素^[6]，其與骨代謝緊密相關。近年來研究表明，維生素D具有調節免疫系統、抗腫瘤等作用。在AML的治療中，維生素D可以促進AML細胞的分化、增強免疫功能和影響AML細胞的代謝途徑等。維生素D可以通過與維生素D受體結合，調節多個信號通路，如Wnt、NF-kappaB等，從而影響AML細胞的分化和凋亡。本研究對維生素D在AML中的治療作用與機制進行探討，以期為AML的治療提供新思路。

1 維生素D的生物學效應

維生素D是一種脂溶性維生素^[7]，其主要生物學效應包括：①骨代謝調節：維生素D可以通過調節腸道對鈣和磷的吸收，促進骨礦化并防止骨質疏松癥的發生^[8]。維生素D可以促進腸道上皮細胞中鈣離子通道和鈣結合蛋白的表達，增加腸道對鈣的吸收。同時，維生素D還可以促進腎臟中的鈣再吸收，增加血中鈣離子的濃度。這些效應都可以促進骨礦化和骨密度的增加。②免疫調節：維生素D可以調節機體的免疫系統，增強機體的免疫功能^[9]。維生素D可以通過調節T細胞的分化和活化，影響Th1/Th2細胞平衡，從而調節免疫應答。此外，維生素D還可以促進巨噬細胞的活化和自然殺傷細胞的增殖和活化，增強機體的免疫防御能力。近來研究還發現，維生素D可以通過調節樹突狀細胞的分化和功能，影響機體對細菌、病毒等病原體的免疫應答。③抗炎：維生素D可以通過抑制炎癥因子的產生和促進炎癥細胞的凋亡，從而減少炎癥反應的程度和持續時間^[10]。維生素D可以通過抑制NF-κB信號通路、調節Toll樣受體的表達和抑制炎癥因子的產生，發揮其抗炎作用。④抗腫瘤作用：維生素D可以通過多種途徑發揮抗腫瘤作用^[11]。維生素D可以通過調節細胞周期、促進細胞分化和凋亡、抑制血管生成和轉移等途徑，影響腫瘤的發生和發展。近年來的研究還發現，維生素D可以通過調節癌細胞的代謝途徑，如OXPHOS、糖酵解和脂肪酸代謝等，影響腫瘤的能量代謝和生長。

2 維生素D在急性髓系白血病中的作用

2.1 維生素D是對AML細胞增殖和分化的影響

維生素D是一種脂溶性維生素，可以通過與細胞內的維生素D受體結合^[12]，影響細胞增殖和分化。AML細胞通常表現為幼稚、未分化狀態^[13]，無法有效分化成成熟的血細胞。維生素D可以促進AML細胞分化，從而降低其增殖能力。維生素D可以影響多種分化相關基因的表達^[14-15]，如C/EBPα、p21、p27等。這些基因可以促進AML細胞向成熟血細胞分化，從而抑制AML細胞的增殖。此外，維生素D可以影響Wnt、Notch、PI3K/Akt等多種信號通路的活性，這些信號通路可以影響AML細胞的分化狀態，維生素D可以通過調節這些信號通路的活性，促進AML細胞向成熟血細胞分化。

除了促進AML細胞分化外，維生素D還可以直接抑制AML細胞的增殖。維生素D可以影響多種增殖相關基因的表達，如cyclin D1、CDK4/6、c-Myc等。這些基因可以促進AML細胞的增殖，維生素D可以通過調節這些基因的表達，抑制AML細胞的增殖^[16]。此外，維生素D還可以影響p21、p27等多種細胞周期相關蛋白的表達，這些蛋白可以抑制細胞周期的進程，從而抑制AML細胞的增殖。維生素D還可以抑制多種生長因子的作用，如白介素6（IL-6）、IL-8等，從而抑制AML細胞的增殖。

2.2 維生素對AML細胞凋亡的影響

維生素D可以通過多種途徑影響AML細胞的凋亡。首先，維生素D可以通過調節Bcl-2家族蛋白的表達^[17]，促進AML細胞凋亡。Bcl-2家族蛋白是一組具有重要生物學功能的蛋白^[18]，包括促進細胞生長和抑制細胞凋亡的成員。維生素D可以下調Bcl-2的表達^[19]，上調Bax和Bak的表達，從而促進AML細胞凋亡。此外，維生素D還可以通過下調XIAP的表達，促進AML細胞凋亡。XIAP是一種抑制凋亡蛋白^[20]，它可以抑制多種凋亡途徑的激活，從而減少細胞凋亡。維生素D可以下調XIAP的表達，從而促進AML細胞凋亡。另外，維生素D可以抑制AML細胞的增殖和分化，從而降低AML細胞的生存率。此外，維生素D還可以通過抑制多種生長因子的表達和信號通路的激活，促進AML細胞凋亡。生長因子是一組能夠促進細胞生長和分化的蛋白質，包括EGF、FGF、VEGF等。維生素D可以下調生長因子的表達和信號通路的激活，從而促進AML細胞凋亡。

2.3 維生素D對AML細胞代謝的影響

維生素D可抑制AML細胞的能量代謝和ATP合成。ATP是細胞內的重要能量分子^[21]，維持細胞的正常代謝和生命活動。維生素D可以抑制細胞膜上的鈣離子泵，從而抑制AML細胞的能量代謝和ATP合成。維生素D可以抑制Na⁺/K⁺-ATPase和Ca²⁺-ATPase的活性，從而減少細胞內鈣離子的濃度，降低細胞的能量消耗和ATP合成速率。 維生素D還可以影響AML細胞的葡萄糖代謝和線粒體功能。葡萄糖是細胞內的主要能量來源，維生素D可以抑制AML細胞對葡萄糖的吸收和利用。維生素D可以抑制葡萄糖轉運體GLUT1和GLUT3的表達，從而降低AML細胞對葡萄糖的攝取和利用。此外，維生素D還可以影響AML細胞線粒體的功能，調節線粒體呼吸鏈和氧化磷酸化過程，從而影響細胞的能量代謝和ATP合成。 維生素D還可以通過調節AMPK信號通路來影響AML細胞的代謝。維生素D可以激活AMPK信號通路，從而影響AML細胞的葡萄糖代謝和線粒體功能。

3 維生素D在AML中的機制研究進展

3.1 維生素D與AML細胞的信號通路

維生素D可以通過影響多種信號通路來抑制AML細胞的增殖和促進其分化。以下是幾種主要的信號通路及其機制：①Wnt/β-catenin信號通路：Wnt/β-catenin信號通路是AML細胞增殖和干細胞自我更新的重要信號通路^[21]。維生素D可以抑制Wnt/β-catenin信號通路的活性，從而抑制AML細胞的增殖和干細胞自我更新。維生素D可以通過下調Wnt/β-catenin信號通路上游分子Wnt3a和LRP6的表達，減少β-catenin的核轉移，抑制Wnt/β-catenin信號通路的活性。②NF-κB信號通路^[22]：NF-κB信號通路是AML細胞存活和增殖的重要信號通路。維生素D可以抑制NF-κB信號通路的活性，從而誘導AML細胞凋亡和促進其分化。維生素D可以通過抑制NF-κB的核轉移和下調NF-κB上游分子IKKβ和p65的表達，抑制NF-κB信號通路的活性。③PI3K/Akt信號通路^[23]：PI3K/Akt信號通路是AML細胞增殖和存活的重要信號通路。維生素D可以抑制PI3K/Akt信號通路的活性，從而抑制AML細胞的增殖和促進其凋亡。維生素D可以通過下調PI3K和Akt的表達，抑制PI3K/Akt信號通路的活性。④MAPK/ERK信號通路：MAPK/ERK信號通路是AML細胞增殖和存活的重要信號通路^[24]。維生素D可以抑制MAPK/ERK信號通路的活性，從而抑制AML細胞的增殖和促進其凋亡。維生素D可以通過下調MAPK/ERK上游分子MEK和ERK的表達，抑制MAPK/ERK信號通路的活性。

3.2 維生素D與AML免疫治療的相關性

維生素D與AML免疫治療有著密切的相關性^[25]。維生素D可以促進免疫細胞的增殖、分化和調節功能，提高免疫細胞對AML細胞的識別和清除能力，提高AML患者的治療效果。此外，維生素D可以降低AML細胞對免疫細胞的免疫逃逸能力，促進免疫細胞對AML細胞的攻擊和清除。維生素D還可以影響細胞因子的產生和釋放，調節免疫細胞和AML細胞之間的通訊和相互作用。維生素D還可以增強AML免疫治療的效果，增強AML患者對化療和造血干細胞移植的治療效果，減少治療的副作用和并發癥。

3.3 維生素D與AML細胞周期的相關性

維生素D與維生素D受體的結合可以激活細胞周期抑制劑和細胞周期調節蛋白的表達，從而抑制AML細胞的增殖和促進細胞分化。維生素D可以下調細胞周期促進基因如Cyclin D1、Cyclin E、CDK4/6的表達，同時上調細胞周期抑制基因如p21、p27的表達。這些基因的表達調控可以使AML細胞停留在細胞周期的G0/G1期，從而抑制AML細胞的增殖和促進細胞分化。此外，維生素D還可以調節AML細胞的凋亡和自噬，從而影響細胞周期的進程。維生素D可以促進AML細胞的凋亡和自噬，從而延長AML細胞的G0/G1期和G2/M期，降低AML細胞的S期和G1/S期轉換，進一步抑制AML細胞的增殖和促進細胞分化。

4 維生素D在AML治療中的潛在應用

4.1 維生素D單獨作為AML治療手段的局限性

雖然維生素D在一定程度上可以影響AML的發生和發展，但是作為單獨的治療手段，其局限性也是存在的。首先，維生素D在AML治療中的應用需要考慮劑量和時間的問題。維生素D的高劑量使用可能會導致高鈣血癥和腎臟損傷等不良反應，而低劑量使用可能無法達到治療效果。其次，維生素D需要在特定的時間窗口內使用，否則可能會影響AML細胞的治療敏感性。再次，維生素D單獨作為AML治療手段，其治療效果受到多種因素的影響。例如，AML細胞自身的異質性和復雜性，以及與細胞外基質和免疫系統的相互作用等因素，都可能影響維生素D的治療效果。最后，維生素D單獨作為AML治療手段，其治療效果可能存在一定的局限性。維生素D的治療效果可能受到AML細胞的耐藥性和治療后復發等因素的影響。維生素D單獨作為AML治療手段，其治療效果可能不如傳統的化療和造血干細胞移植等治療手段。

4.2 維生素D作為AML輔助治療手段的潛在應用

維生素D作為AML輔助治療手段的潛在應用已經引起了越來越多的研究關注，其可能的應用方向包括：①促進AML細胞分化：維生素D可以促進AML細胞的分化，降低AML細胞的癌變程度和惡性程度。因此，維生素D可以作為輔助治療手段來促進AML細胞分化，增強化療和放療的療效。②抑制AML細胞增殖：維生素D可以抑制AML細胞的增殖和促進凋亡，從而降低AML細胞的癌變程度和惡性程度。因此，維生素D可以作為輔助治療手段來抑制AML細胞的增殖，提高化療和放療的療效。③調節免疫系統：維生素D可以調節免疫系統的免疫應答能力，增強機體對AML的免疫監視和清除作用。因此，維生素D可以作為輔助治療手段來增強機體對AML的免疫監視和清除作用，提高AML的治療效果。④減輕治療副作用：化療和放療會對機體造成一定的損傷，例如骨質疏松、肌肉萎縮、免疫抑制等。而維生素D可以促進鈣的吸收和利用，增強骨骼和肌肉的健康，同時也可以增強免疫系統的免疫應答能力，降低感染的風險。因此，維生素D可以作為輔助治療手段來減輕化療和放療的副作用，提高患者的生活質量。

5 結論與展望

維生素D在AML治療中具有多種作用和機制。首先，維生素D可以促進AML細胞的分化，從而抑制AML細胞的增殖。其次，維生素D可以調節AML細胞的凋亡和自噬，從而促進AML細胞的死亡。此外，維生素D還可以影響AML細胞周期的調控，抑制AML細胞的增殖和促進細胞分化。維生素D的作用和機制主要通過與維生素D受體的結合來實現。目前，維生素D在AML治療中的應用已經得到了研究和實踐的探索，維生素D可以增強AML細胞對化療藥物的敏感性，提高化療藥物的療效。雖然維生素D在AML治療中取得了一定的進展，但其具體作用和機制仍需進一步深入研究。未來的研究方向包括：①深入研究維生素D與VDR的結合機制，探索其對AML細胞增殖和分化的影響；②研究維生素D在AML中的劑量、時間和給藥途徑等方面的最優應用；③探索維生素D與其他治療手段的聯合應用，提高AML治療的療效和緩解副作用；④發掘維生素D在AML預防和早期診斷中的潛在作用和機制，為AML的早期干預提供新思路和方法。

參考文獻

[1]劉文慧，吳濤，薛鋒，等. 維奈克拉聯合阿扎胞苷治療復發急性髓細胞白血病老年患者并文獻復習[J].國際輸血及血液學雜志，2022，45（2）：147-152.

[2]ZHANG L ， ZHANG J ， WANG J ， et al. Recent advances of human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors for cancer therapy： Current development and future perspectives[J]. Eur J Med Chem， 2022， 232：114176.

[3]楊園園，方宗信，梁曉瀏. 急性髓細胞白血病患兒血漿CD82、CD133表達水平與預后的關系[J].解放軍醫藥雜志，2021，33（11）：9-12.

[4]張夢娜，楊艷麗，耿英華，等. CEBPA基因突變與急性髓系白血病臨床特點及預后關系[J].臨床血液學雜志，2021，34（9）：659-663.

[5]王萍，高紅秀，任曉艷，等. Venetoclax聯合LDAC方案治療復發難治性急性髓細胞白血病的療效及對血清VEGF、survivin表達水平的影響[J].實用癌癥雜志，2022，37（2）：341-344.

[6]Gerousi M ， Psomopoulos F ， Kotta K ， et al. The Calcitriol/Vitamin D Receptor System Regulates Key Immune Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia[J]. Cancers， 202113（2）：285.

[7]馬慧平，王立華，童琳琳，等.急性髓系白血病患兒血清25羥維生素D₃含量與療效及預后的相關性[J].現代腫瘤醫學，2021，29（22）：4006-4009.

[8]張啟維，石磊，薛慶云.骨科老年患者不同季節血清維生素D狀態與骨代謝水平的研究[J]. 中國臨床保健雜志，2022，25（1）：37-40.

[9]梁玉萍，粟全球，張慧，等. 自身免疫性肝炎患者維生素D缺乏調查及其臨床特征分析[J]. 實用肝臟病雜志，2021，24（4）：464-467.

[10]JIANG X ， WEI Y . Effect of vitamin D3 supplementation during pregnancy on high risk factors — a randomized controlled trial[J]. Journal of Perinatal Medicine， 2021， 49（4）：480-484.

[11]李錦霞，賀容容，屈圓. 外周血1，25-二羥基維生素D₃水平與胃癌患者臨床特征的關系[J].癌癥進展，2022，20（5）：483-485.

[12]范州，何健芳，黃晶，等. 維生素D水平與兒童反復呼吸道感染和免疫功能的相關性[J].中國婦幼保健， 2023，38（6）：1033-1036.

[13]張文芳，周娟，許瑩，等. 長非編碼RNA FBXL19-AS1對急性髓細胞白血病THP-1細胞增殖與侵襲的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2021，37（19）：2652-2654，2667.

[14]Dudzińska Wioletta， Paulina W ， Maskiewicz P ， et al. The role of vitamin D in the human body and the influence of vitamin D on the proliferation of cancer cells[J]. Journal of Health Sciences， 2021， 11（5）：33-43.

[15]賈麗媛，王麗，溫麗，等. 急性淋巴細胞白血病患兒血清25羥維生素D3、乳酸脫氫酶、白細胞介素-6水平與危險度分層和預后不良的關系研究[J]. 現代生物醫學進展，2022，22（11）：2166-2170.

[16]劉剛，任國臣，楊曉萍. 活性維生素D3通過VDR/mTOR途徑調節高糖誘導的腎小球系膜細胞增殖、纖維化和自噬[J]. 細胞與分子免疫學雜志，2022，38（3）：224-230.

[17]劉剛，任國臣，楊曉萍. 活性維生素D₃對人腎小球系膜細胞Bcl-2、Bax蛋白表達的影響[J]. 現代中西醫結合雜志，2021，30（35）：3900-3904.

[18]Velentza L ， Wickstrm M ， Kogner P ， et al. Pharmacological inhibition of BCL-2 with the FDA-approved drug venetoclax impairs longitudinal bone growth[J]. Sci Rep， 2023，13（1）：8054.

[19]劉牧，楊夏茵，薄海美. miR-27a-3p調控XIAP表達對急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞增殖和凋亡的影響[J]. 重慶醫學，2021，50（9）：1446-1450.

[20]趙立丹，李榮芳. 急性髓系白血病患者血清ACLY表達水平及意義[J]. 醫學臨床研究，2021，38（7）：995-997，1001.

[21]史敏，李伊瑤，亢培穎，等. Wnt/β-catenin信號通路在白藜蘆醇抗急性T淋巴細胞白血病中的作用機制研究[J].現代腫瘤醫學，2023，31（1）：50-57.

[22]周寶文，吳梅青，石澤延，等. 紫杉醇調控NF-κB通路對FLT3-ITD突變急性髓細胞白血病細胞株MOLM-13增殖和凋亡的影響[J].廣西醫科大學學報，2022，39（3）：351-356.

[23]Taghiloo S ， Norozi S ， Omran H A . The effects of PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway Inhibitors on Immune Evasion Mechanisms of Acute Myeloid Leukemia Cell Line[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol，2021，21（2）：178-188.

[24]胡學菊，王瑞英，姜飛，等.PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK信號通路在胃癌細胞中的相互作用機制[J].中國公共衛生，2021，37（7）：1125-1128.

[25]代寶春，徐俊利，王雅坤，等. 維生素D₂注射液聯合抗生素對社區獲得性肺炎患兒炎性因子和免疫功能的影響[J].河北醫藥，2022，44（7）：1018-1021.

Research Progress on The Role and Mechanism of Vitamin D in Acute Myeloid Leukemia

XIAO Hua， ZHENG Zhi-ang， ZHOU Jun

（Department of Laboratory， Sanya Central Hospital/ Hainan Third People's Hospital， Sanya 572000， China）

Abstract：ObjectiveTo review the role and mechanism of vitamin D in acute myeloid leukemia （AML） to provide new ideas for the treatment of AML. MethodThis paper used the literature review method to systematically collect and analyze the recent studies of vitamin D in AML. ResultOverall， AML has a relatively low cure rate and a poor prognosis. The unsatisfactory success rate in elderly and frail patients is mainly because of their poor physical condition， poor tolerance of chemotherapy， and the influence of other diseases and complications. The effects of vitamin D on AML include promoting the differentiation of AML cells， enhancing the immune function， and influencing the metabolic pathways of AML cells. Vitamin D can bind with vitamin D receptor （VDR） and regulate multiple signaling pathways， such as Wnt and NF-kappaB， thus affecting the differentiation and apoptosis of AML cells. Vitamin D can also promote the activation of macrophages and the proliferation and activation of natural killer cells， thus enhancing the immune function of the body and inhibiting the growth and spread of AML cells. ConclusionVitamin D is involved in the development and development of AML. Vitamin D is able to inhibit the proliferation and induce the differentiation of AML leukemia stem cells， thus reducing the incidence of AML and improving the therapeutic effect. In addition， vitamin D also has an important role in AML treatment by regulating T cell immune response， affecting transcription factors and gene expression.

Keywords：vitamin D; acute myeloid leukemia（AML）; effect; mechanism; research progress