基于數據挖掘探討藏成藥治療薩滯布病的遣方用藥規律

摘要 目的：分析藏成藥治療薩滯布病的組方配伍規律，挖掘核心藥物，為藏醫臨床與科研提供參考。方法：收集2020年版《中國藥典》《四部醫典》等著作中治療薩滯布病的藏醫方劑，在中國知網檢索相關文獻進行篩選和補充。運用Microsoft Excel 2021、IBM SPSS Modeler 18.0和SPSS 26.0軟件進行頻數分析、Apriori關聯規則分析和系統聚類分析，通過Cytoscape 3.8構建藏藥核心復雜網絡，提取核心藥組。結果：共收集28首主治薩滯布病的藏醫方劑，涉及中藥156種，其中毒性藏藥14種，鐵棒錘是使用頻次最多的毒性藏藥。頻次≥6次的高頻藥物有28種，包括訶子、肉豆蔻、沉香等，藥性以涼、溫為主，六味以苦、辛、甘味偏盛，三化味以苦化味為主。常用藥組包括訶子-沉香（支持度64.29%，置信度94.44%）、沉香-肉豆蔻-訶子（支持度57.14%，置信度87.50%）等。核心藥物為訶子、丁香、沉香、肉豆蔻、麝香、木香。聚類分析為6類。結論：藏醫治療薩滯布病采用溫散祛隆、清除壞血、協調三因、兼顧脈管的治療思路，組方配伍注重寒熱同調、隆血并治、標本兼顧。

關鍵詞 薩滯布病；藏成藥；數據挖掘；用藥規律；核心藥物

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.004

Medication Regularity of Tibetan Patent Medicines for gZav-Grib Disease Based on Data Mining

ZHANG Xuran， ZHOU Li， DONG Xinglu， LIU Bowen， ZANG Shuhan， ZHU Lihong

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China; Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Corresponding Author ZHOU Li， E-mail：zhouljk7211@126.com

Abstract Objective：To explore the medication regularity of Tibetan patent medicines for gZav-Grib disease.Methods：Tibetan patent medicines mainly for gZav-Grib disease were collected in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia，and the Four Medical Classics，etc.The relevant literature was obtained from the China National Knowledge Infrastructure for screening and supplementation.Frequency analysis，Apriori association rule analysis，and systematic cluster analysis were performed using Microsoft Excel 2021，IBM SPSS Modeler 18.0，and SPSS 26.0.The core drugs were extracted by constructing a complex network through Cytoscape 3.8.Results：A total of 156 Tibetan medicines were involved in 28 Tibetan patent medicines.14 of 156 Tibetan medicines were toxic，and the Aconitum pendulum was the popular toxic Tibetan medicine.There were 28 high-frequency drugs with frequency≥6 times，including Terminalia Chebula，Myristicae Semen，and Aquilariae Lignum Resinatum.The medicinal properties were mainly cool andwarm .The six flavors were prevalent with pungent，sweet，and bitter flavors.The three tastes after digestion were mainly bitter.The popular drug groups were Terminalia Chebula- Aquilariae Lignum Resinatum（64.29% support，94.44% confidence），Terminalia Chebula-Myristicae Semen-Aquilariae Lignum Resinatum（57.14% support，87.50% confidence）.The core drugs were Terminalia Chebula，Myristicae Semen，Aquilariae Lignum Resinatum，Clove，Musk，and Aucklandiae Radix.The 21 high-frequency drugs were classified as 6 categories in the systematic cluster analysis.Conclusion：The treatment ideas of gZav-Grib disease was warming and dispersing long，removing bad blood，coordinating the three causes，and taking into account the vasculature.The combination of drugs focused on regulating both heat and cold，treating both blood and Long，and taking into account both the symptoms and the basic causes.

Keywords gZav-Grib disease; Tibetan patent medicines; data mining; medication regularity; core drugs

藏醫中的薩滯布病相當于現代醫學的腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血等疾病，以口舌歪斜、言語不利、半身不遂等為主要臨床表現。由于西藏高海拔、低氧含量的特殊地理環境和高脂、高鹽的飲食習慣，薩滯布病在藏區屬常見病和多發病。有研究表明，藏區腦卒中患病率為1 923/10萬，明顯高于國內乃至世界平均水平［1］。以藏醫藥理論為指導，藏醫臨床專家在長期臨床實踐中積累了豐富的薩滯布病防治經驗，其獨特的傳統診療技術和特色藏藥應用于該病有顯著療效［2］。

然而藏成藥治療薩滯布病用藥種類繁多、組方復雜、作用機制尚未明確。目前，已發表的數據挖掘文獻多集中在對藏成藥分時段聯合用藥規律的探索［3］。本研究采用數據挖掘技術對主治薩滯布病的藏成藥的組方配伍規律進行系統性分析，探索治療思路，挖掘核心藥物，以期為薩滯布病的臨床治療和新藥研發提供診療思路和數據支撐。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集2020年版《中國藥典》［4］、《中華人民共和國衛生部藥品標準·藏藥》［5］、《中國醫學百科全書》（藏醫學）《四部醫典》《秘訣續補遺》《臨床札記》《方劑精選·心寶》《配方精選集》《藏醫秘訣寶源》中主治薩滯布病或描述對偏癱、口舌歪斜、言語不利、肢體麻木等薩滯布病主癥有主要治療作用的藏醫成方，得到集合1。在中國知網檢索已發表的藏成藥治療薩滯布病的醫家經驗、臨床醫案、臨床研究、藥理研究、動物實驗等，獲取目前臨床治療薩滯布病的常用藏成藥驗方，對集合1進行篩選和補充，得到“口服藏成藥治療薩滯布病的組方集”。兼治薩滯布病或主治其并發癥的方劑不予納入，如月光寶鵬丸、二十五味大湯散等；外用方劑不納入；若不同書籍中同一方劑組方有差異，以2020年版《中國藥典》為準。

1.2 數據錄入及規范化處理

將收集到的藏醫方劑錄入Excel中，構建口服藏成藥治療薩滯布病的藏藥數據庫。為避免因炮制、別名、譯名等因素所致的分析不明確，將數據庫中收錄的所有藥材名稱，參照2020年版《中國藥典》［4］、《中華人民共和國衛生部藥品標準·藏藥》［5］、《中華本草·藏藥卷》［6］進行規范和統一，如“鴨嘴花”“塞北紫堇”統稱為“巴夏嘎”，“榜那”“細葉草烏”統稱為“鐵棒錘”。錄入完成后，采用雙人交叉審核的方法，確保數據的準確性。

1.3 數據分析

采用 Microsoft Excel 2021軟件統計分析高頻藏藥的出現頻次、藥性、六味和三化味，并對毒性藏藥的毒性分級、常用劑量、用法等進行整理歸納。采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件建模后實施Apriori關聯規則分析，分析挖掘藏成藥治療薩滯布病的基本用藥規律，并應用Cytoscape 3.8軟件構建用藥規律的復雜網絡，計算每種藏藥在網絡中的拓撲特征參數，提取密集連接的藏藥集群，即為藏成藥治療薩滯布病的核心藏藥網絡。運用SPSS 26.0軟件進行系統聚類分析。

2 結 果

2.1 處方納入情況及藥物頻數

共納入二十五味珍珠丸、如意珍寶丸、珍龍醒腦膠囊等28首主治薩滯布病的藏成藥方劑，涉及156種中藥，累計出現495次。高頻藥物有訶子（21次，75.00%）、肉豆蔻（19次，67.86%）、沉香（18次，64.29%）等。詳見表1。

2.2 高頻藥物的藥性、藥味統計分析

高頻藥物的藥性、六味、三化味以《中華人民共和國衛生部藥品標準·藏藥》［5］、《中華本草·藏藥卷》［6］為標準。收集頻次≥6次的28味藏藥的藥性、藥味。結果顯示，藥性中涼性最多，溫性次之，各出現11次和10次，占所有藥性的39.29%和35.71%；六味中苦味最多，辛味和甘味次之，各出現12次、11次和11次，各占所有藥味的26.67%、24.44%和24.44%；三化味中苦化味居多，共出現19次，占67.86%，其次是甘化味和酸化味，分別出現8次和1次。詳見圖1。

2.3 毒性藏藥的統計分析

依據2020年版《中國藥典》［4］、《中華人民共和國衛生部藥品標準·藏藥》［5］、《中華本草·藏藥卷》［6］對28首藏藥處方中的毒性藏藥進行統計分析，共包含14味毒性藏藥，其中大毒藥物3種，有毒藥物6種，小毒藥物5種。毒性藏藥多入丸散使用，藥典規定劑量為0.05～10 g。使用頻次最多的毒性藏藥是鐵棒錘，其次是馬錢子、朱砂、棘豆和蒺藜。毒性藏藥多來源于二十五味兒茶丸、七十味珍珠丸等，用量為20～50 g。詳見表2。

2.4 關聯規則分析

基于IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法進一步挖掘治療薩滯布病藏成藥的組方配伍關系，設置條件為支持度≥25%，規則置信度≥85%，最大前項數設定為5，提升度＞1，共篩選出訶子-沉香等37組二項常用藥對，沉香-肉豆蔻-訶子等141組三項關聯藥對，訶子-木香-肉豆蔻-沉香等119項四項關聯藥對，訶子-木香-丁香-肉豆蔻-沉香等30項五項關聯藥對。支持度越高提示對應關聯規則出現的頻率越高。支持度排名居前20位的關聯規則見表3。

2.5 藏藥核心復雜共現網絡的構建

為分析各藏藥在整體網絡中的作用并挖掘核心藥物關系，將關聯規則中的藥物鏈接強度導入Cytoscape 3.8軟件構建藥物共現網絡，并計算每個藥物在網絡中的拓撲學特征，包括中藥連接度值（Degree值）、中藥接近中心性（closeness centrality，CC）等。Degree值越高代表藥物在整體網絡中作用越強［7］。根據每種藏藥在網絡中的Degree值和藥物間的鏈接強度，提取藏成藥治療薩滯布病的核心藏藥網絡，詳見圖2。藥物連接度越大，節點越大，顏色越深；藥物共現強度越高，連線越粗，顏色越深。根據復雜網絡分析結果可知，訶子、丁香、沉香、肉豆蔻、麝香、木香為藏成藥治療薩滯布病的核心藏藥。

2.6 高頻藥物聚類分析

應用SPSS 26.0軟件對使用頻次居前21味（頻次≥7次）的藏藥進行系統聚類分析，使用組間聯接方法進行數據處理，得出譜系圖，詳見圖3。圖中縱軸代表藥物變量，橫軸代表相對距離，距離越小，表明藥物共性越高，關系越緊密。聚類分析結果顯示，當橫軸截距為20，將高頻藥物聚為6類：余甘子、毛訶子、牛黃、檀香、紫檀香、豆蔻、草果、天竺黃；丁香、紅花、珍珠母；甘草；麝香、藏菖蒲；訶子、沉香、木香、廣棗、乳香、肉豆蔻；土木香。

3 討 論

腦卒中屬于藏醫薩滯布病的范疇，“薩”是藏語星曜天煞之意，“滯布”是障蔽之意。藏醫經典著作《四部醫典》認為薩滯布病由星曜天煞之氣危害生靈，阻滯人體生機引起，以猝然昏倒、口眼歪斜、肢體麻木等為主要癥狀［8］。藏醫學家居·米旁提出“薩滯布病”的病名，認為該病由隆和血紊亂所致［9］，隨著藏醫學家對薩滯布病研究的深入，對薩滯布病病因病機的認識逐漸統一。一般認為薩滯布病是由人體隆、赤巴、培根（三因）失去平衡后隆血紊亂，導致人體壞血增多，壞血在“維命隆”作用下淤積腦脈，若遇外邪、飲食不節等外因時，可能出現堵塞或溢血現象，損傷白脈和黑脈，引發薩滯布病［10］。綜上所述，薩滯布病由三因失衡、隆血紊亂所致，病位在脈管（白脈和黑脈）。藏醫學中白脈相當于西醫的神經系統，黑脈相當于血液循環系統［11］。

本研究對28味高頻藏藥的藥性進行統計分析，發現溫、熱藥味共出現12次，寒、涼藥味出現12次，平性藥味出現4次，其中溫、熱藥物可溫散寒濕、祛除寒隆；寒涼藥物可清熱解毒、消除壞血；平性藥物可協調三因，表明藏醫治療薩滯布病注重寒熱同調、隆血并治、協調三因，這種治療思路與中醫“調和陰陽、以平為期”的治病原則相似。高頻藏藥的六味以苦為主，其次是辛、甘味。《四部醫典》記載：“甘味滋養補虛，可以治療隆病和赤巴病；辛味具有破瘡生熱、發散解表、行氣行血之效，能醫治隆病和培根病；苦味清血熱、燥濕解毒，治療赤巴病”。薩滯布病由隆血紊亂所致，臨床治療中常選用溫補祛隆的辛甘味藥和清除壞血的苦味藥。藏醫認為藥物經過“三胃火”的消化吸收、合成、分解代謝后會形成三化味。對28味高頻藏藥的三化味進行統計分析，結果表明苦化味的出現頻次最高，達19次。《藍琉璃》記載：“苦化味能治赤巴病和培根病”，具有清熱涼血、行氣通絡之效。因此，通過調節苦化味的攝入，可抑制偏盛的赤巴和培根，實現人體三因的平衡，從而治療疾病。

本研究對使用頻次居前10位的高頻藏藥訶子、肉豆蔻、木香、丁香、沉香、紅花、牛黃、麝香、余甘子、甘草進行功效分析。其中，訶子被譽為藏藥之王，具六味、三化味、八性、十七效，有滋養溫補之效，可協調三因的平衡，《晶珠本草》記載“訶子對諸病均有療效”。肉豆蔻、木香味辛、性溫，可溫胃祛隆、行氣通絡，調節隆血紊亂。丁香味辛、苦，性溫，擅祛寒濕、溫中補腎，《四部醫典》記載丁香“治脈病、寒病”。沉香可清心臟和命脈之熱，發揮寧心安神、通脈降氣的作用。紅花味甘、微苦，性涼，可清熱鎮痛、祛除壞血，主要治療經閉、偏癱及各種血管阻塞疾病等。牛黃味甘、性涼，清熱解毒、開竅醒神。麝香味辛、苦，性涼，可開竅辟穢、消炎止痛、通絡活血，主治腎炎、腦膜炎、白脈病等。余甘子味甘、酸、澀，性涼，可清熱涼血散瘀，《甘露本草明鏡》記載余甘子“可治血瘀、血熱、培根病、赤巴病等”。甘草味甘、性平，可補脾益氣、清熱止咳、調和諸藥，《四部醫典》記載甘草“治肺病和脈病”。對上述藥物功效分析發現，藏醫治療薩滯布病以平衡三因為本，緩解脈管損傷為標，注重隆血同調、標本兼治。肉豆蔻、木香、丁香等藥溫散祛隆，沉香、紅花、余甘子等藥清除壞血，訶子協調三因，共同促進人體三因恢復平衡狀態，此為治本。丁香、甘草等藥可治脈病，修復隆血紊亂導致的脈管損傷；麝香消炎鎮痛可緩解腦脈受損后引起的局部炎癥和疼痛，此為治標。由此可知，藏醫主要通過溫散祛隆、清除壞血、協調三因等方法治療薩滯布病，且在治療過程中兼顧脈管。

藥物關聯規則分析和復雜網絡分析顯示，訶子、丁香、肉豆蔻、木香、沉香、麝香6味藥物具有強關聯性，且為藏醫治療薩滯布病的核心藥物，主要發揮溫散祛隆、清除壞血、協調三因、抗炎鎮痛的功效。任丹君等［12］研究顯示，訶子提取物可縮小大鼠的腦梗死體積，保護腦缺血再灌注損傷，促進神經功能恢復和腦微血管形成。現代研究表明，丁香有效成分通過叉頭蛋白O3α（FOXO3α）/核轉錄因子（NF）-κB途徑減輕大鼠的腦缺血再灌注損傷［13］。邱新茹等［14］研究表明，肉豆蔻提取物可減輕缺血缺氧和神經炎癥導致的腦組織損傷，抑制神經元細胞凋亡。藥理研究表明，木香具有抗氧化、抗炎、鎮痛、抗驚厥等作用［15］。現代研究表明，沉香具有抗炎、抗氧化損傷的作用，還可抑制小鼠中樞神經系統，發揮鎮靜催眠的功效［16］。麝香酮可減輕腦缺血區組織水腫，保護腦缺血、缺氧損傷［17］。核心藥組配伍治療薩滯布病可發揮改善腦供血、減輕氧化應激反應、保護腦缺血再灌注損傷、抗炎鎮痛等作用。

高頻藏藥的聚類分析分為6類。第一類為余甘子、毛訶子、牛黃、檀香、紫檀香、豆蔻、草果、天竺黃。其中，余甘子、牛黃、檀香、紫檀香、天竺黃清熱解毒、清除壞血，豆蔻、草果溫散祛隆，毛訶子協調三因。此類藥物清壞血、祛寒隆，寒熱并用，平衡三因。第二類為丁香、紅花、珍珠母，其中，丁香祛散寒濕、溫胃祛隆，紅花、珍珠母清除壞血、鎮痛定驚。第三類為麝香、藏菖蒲，主要發揮消炎鎮痛的功效。第四類為訶子、沉香、木香、廣棗、乳香、肉豆蔻。另有甘草調和諸藥，土木香消炎鎮痛。此類藥物主要具有溫胃消食、散寒祛隆的功效。綜合聚類分析結果可見，藏醫治療薩滯布病以溫散祛隆、清除壞血、協調三因、消炎鎮痛為主，用藥時注重寒熱同調、隆血并治。

部分藥物藥效強烈、作用峻猛，應用不當易致不良反應，稱為“毒性”藥物。2020年版《中國藥典》依據歷代本草經驗將毒性藥物分為3級，即“大毒”“有毒”“小毒”。28首藏藥成方中共包含14味毒性藏藥，其中鐵棒錘、馬錢子、草烏藥性峻猛，屬“大毒”，朱砂、棘豆、雌黃、硫黃、全蝎、雄黃屬“有毒”，臨床應用時需嚴格控制用藥劑量。對毒性藏藥在處方中的用量進行統計分析，發現用量較大，大于藥典規定劑量，但臨床實踐中藏成藥的每日用藥總劑量一般為1～3 g。因此，藏成藥中所含毒性藏藥成分的每日用量也相應減少。藏醫具有獨特的藥物炮制方法和配伍減毒機制，如將“馬錢子”去毛后放入牛奶中煎煮降低毒性［18］，將訶子與鐵棒錘配伍達到減毒存效的目的［19］。目前，藏成藥的安全性已被多項動物研究和臨床試驗證實［20-21］。鐵棒錘是治療薩滯布病出現頻次最高的毒性藏藥，味甘、微苦，性熱，有“大毒”，可祛寒止痛、祛風定驚，主治隆病、寒病等。現代藥理研究表明，鐵棒錘具有抗炎鎮痛、抗腫瘤等功效，其含有的雙酯型生物堿成分可麻痹心臟迷走神經，降低竇房結的興奮性，導致心律失常［22］。因此，使用鐵棒錘時需通過嚴格規范的炮制將雙酯型生物堿水解，從而降低毒性。

薩滯布病為藏醫常見病、優勢病，依據數據挖掘結果對主治薩滯布病的藏成藥進行規律總結，總的治療原則為溫散祛隆、清除壞血、協調三因、兼顧脈管，組方配伍體現了“寒熱同調、隆血并治、標本兼顧”的學術思想。通過關聯規則分析和復雜網絡構建，發現訶子、丁香、沉香、肉豆蔻、麝香、木香為藏醫治療薩滯布病的核心藥物，今后可進一步開展網絡藥理學、分子生物學等相關研究深入探索核心藥組防治薩滯布病的功效分子機制。納入的藏藥處方中共包含14味毒性藏藥，臨床應用時需嚴控其用量，通過配伍、規范炮制等方法控制毒性，防止中毒現象的發生。采用現代藥理學與化學技術完善藏成藥的質量標準可為該類民族特色藥物的臨床應用提供質量保障。

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（收稿日期：2023-01-09）

（本文編輯薛妮）

基金項目 中國民族醫藥學會科研項目（No.2019KYXM-M106-145）

作者單位 1.北京中醫藥大學東直門醫院（北京" 100700）；2.北京中醫藥大學（北京" 100029）

通訊作者 周莉，E-mail：zhouljk7211@126.com

引用信息 張旭冉，周莉，董興魯，等.基于數據挖掘探討藏成藥治療薩滯布病的遣方用藥規律［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（16）：2923-2928.