麝香保心丸治療中青年難治性高血壓冠狀動脈微血管功能障礙的療效觀察

摘要 目的：通過單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（SPECT）心肌灌注顯像半定量指標(biāo)觀察麝香保心丸治療中青年難治性高血壓冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）的療效。方法：選取2019年9月—2021年9月就診于徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科的108例中青年難治性高血壓病人，隨機(jī)分為試驗組（53例）和對照組（55例）。對照組給予常規(guī)治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香保心丸（每次45 mg，口服，每日3次）治療。觀察并比較治療前與治療3個月后兩組動態(tài)血壓、血脂［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］、氧化應(yīng)激指標(biāo)［總超氧化物歧化酶活性（T-SOD）、總抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）、脂質(zhì)過氧化物（LPO）］、內(nèi)皮功能［總一氧化氮合酶活性（T-NOS）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）］、SPECT心肌灌注顯像半定量指標(biāo)［應(yīng)激總積分（SSS）、短暫缺血性擴(kuò)張（TID）］。結(jié)果：與治療前比較，試驗組治療后TC、TG、LDL-C降低，HDL-C升高，對照組治療后TC、LDL-C降低，且試驗組LDL-C低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，試驗組治療后24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓降低，且試驗組24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，試驗組治療后T-SOD、T-AOC升高，對照組治療后T-SOD、T-AOC、LPO改善，且試驗組T-SOD高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，試驗組治療后T-NOS、NO升高，ET-1降低，且試驗組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后SSS、TID均降低，且試驗組SSS低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療高血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香保心丸可改善中青年難治性高血壓病人CMD，其機(jī)制可能與改善血管內(nèi)皮功能（T-NOS、NO）及提高抗氧化應(yīng)激（T-SOD、T-AOC）指標(biāo)有關(guān)，同時麝香保心丸可改善血脂異常，調(diào)控血壓。

關(guān)鍵詞 中青年難治性高血壓；核醫(yī)學(xué)；冠狀動脈微循環(huán)；麝香保心丸；血脂；血管內(nèi)皮功能；氧化應(yīng)激

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.022

高血壓病人在疾病早期冠狀動脈無梗阻性病變，心臟結(jié)構(gòu)正常的情況下出現(xiàn)心肌血流灌注（MBF）減少，這一情況在難治性高血壓病人中常見［1］。冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）是導(dǎo)致心肌缺血的主要原因，CMD是高血壓病人發(fā)生終末期靶器官損害和心力衰竭的亞臨床標(biāo)志［2］。目前，診斷CMD的金標(biāo)準(zhǔn)是侵襲性冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿，正電子發(fā)射斷層（PET）定量測量冠狀動脈血流儲備（CFR）是無創(chuàng)檢查的金標(biāo)準(zhǔn)。受限于檢查方法及臨床診療的缺乏認(rèn)識，關(guān)于高血壓病人CMD的研究較少。麝香保心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛已超過30年，相關(guān)研究表明，麝香保心丸通過調(diào)節(jié)血管生成，擴(kuò)張冠狀動脈，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善脂質(zhì)代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮功能等多種機(jī)制治療心血管疾?。–VDs）［3］。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香保心丸治療中青年難治性高血壓，通過單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（SPECT）心肌灌注顯像半定量指標(biāo)觀察觀察麝香保心丸治療中青年難治性高血壓CMD的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

參照《中國高血壓防治指南》［4］2018年修訂版難治性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。選取2019年9月—2021年9月就診于徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科的難治性高血壓病人118例，隨機(jī)分為試驗組與對照組，各59例，以3個月為1個療程，觀察1個療程，其中觀察組失訪6例，實際入組53例，對照組失訪4例，實際入組55例。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；急性心肌梗死病人；急性腦卒中病人；重度貧血病人；合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺源性心臟病病人；嚴(yán)重感染；嚴(yán)重精神及認(rèn)知障礙；惡性腫瘤病人；對麝香保心丸所含成分過敏者。所有病人入組后均簽署研究知情同意書，本研究已獲得徐州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有病人治療前均未服用降壓藥物或以鹽酸地爾硫艸卓、鹽酸哌唑嗪為臨時降壓藥物進(jìn)行洗脫3～4周。初診病人在完成高血壓評估后給予常規(guī)治療方案，降壓藥物首選單藥復(fù)方制劑［血管緊張素受體拮抗劑（ARB）＋利尿劑，如奧美沙坦氫氯噻嗪］，根據(jù)病人血脂及頸動脈彩超、冠狀動脈CT血管造影結(jié)果給予降脂及心血管疾病2級預(yù)防治療（他汀類＋低劑量阿司匹林）。根據(jù)病人出院1個月后門診復(fù)查診室血壓判斷血壓是否達(dá)標(biāo)，如血壓＞140/90 mmHg，考慮難治性高血壓并增加鈣通道阻滯劑（CCB），如苯磺酸氨氯地平。復(fù)診病人根據(jù)既往降壓藥物類型與診室血壓結(jié)果判斷是否為難治性高血壓。試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香保心丸（每次45 mg，口服，每日3次）。兩組均以3個月為1個療程，1個療程后評估臨床療效。

1.2.2 一般資料

收集病人性別、年齡、身高、體重、腹圍、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腹圍/身高、既往病史、近半年用藥情況、煙酒嗜好、高血壓家族史、圍絕經(jīng)期（女性）。

1.2.3 生化指標(biāo)

測定病人肌酐（Cr）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、MDRD腎小球濾過率（采用酶法在日立7600-020全自動生化儀檢測）；血同型半胱氨酸（Hcy）采用化學(xué)發(fā)光法定量檢測Hcy，儀器為ARCHITECT i2000化學(xué)發(fā)光儀，試劑盒購自美國ABBOTT公司。

1.2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)

測定病人治療前后總超氧化物歧化酶活力（T-SOD）、總抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）、脂質(zhì)過氧化物（LPO），其中T-SOD采用黃嘌呤氧化法，MDA采用硫代巴比妥比色法，LPO采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。所有試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1.2.5 內(nèi)皮功能

測定病人治療前后總一氧化氮合酶活力（T-NOS）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）。試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1.2.6 動態(tài)血壓測量

收集病人治療前及治療3個月后動態(tài)血壓指標(biāo)，包括24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓。采用SunTech Oscar 24HR動態(tài)血壓測量儀，儀器檢測設(shè)置白晝（07：00～23：00）每隔20 min測量1次，夜間（23：00至次日07：00）每隔30 min測量1次。每例病人至少應(yīng)測量36個有效血壓數(shù)據(jù)視為成功。

1.2.7 SPECT心肌灌注顯像檢測

收集病人治療前及治療3個月后SPECT核素心肌灌注顯像檢冷加壓試驗（CPT）負(fù)荷后應(yīng)激總積分（SSS）、短暫缺血性擴(kuò)張（TID）結(jié)果。儀器為Siemens Ecam 雙探頭SPECT儀。采用核素門控心肌灌注顯像（靜息/CPT兩日法）。病人檢查前需停服硝酸酯類、β受體阻滯劑、CCB及其他可能改善心肌缺血的藥物至少24 h以上。CPT要求將病人左腳及腳踝浸入冰水混合物（0～4 ℃）中保持至少90 s后取出，采用SphymoCor脈搏波分析儀測量病人CPT后30 s、60 s、90 s脈搏波及心率、血壓情況，心血管反應(yīng)高峰時靜脈注射顯像劑99Tcm-MIBI（北京原子高科股份有限公司提供，符合GMP質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，放化純＞95%），脂餐后90 min采集影像；靜息法圖像采集同CPT負(fù)荷。SSS評分參照2020年更新版的巴西核心臟病學(xué)指南［5］，將心臟圖像分為17個區(qū)域，通過計算缺血發(fā)生區(qū)域獲得SSS評價心肌灌注，其中SSS＜4分為正常，4～8分為輕度心肌缺血，9～13分為中度心肌缺血，≥14分為重度心肌缺血。本研究中SSS由2位有高級職稱的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分別獨立閱片，若兩者意見不同請第3位具有高級職稱的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師共同判斷。TID為CPT負(fù)荷條件下左室收縮末期容積與靜息條件下左室收縮末期容積比值，采用Siemens Cedars定量軟件計算獲取。心外膜冠狀動脈狹窄的病人在負(fù)荷條件下TID＞1.2提示存在心內(nèi)膜下缺血［6］。詳見圖1。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用IBM SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。定量資料采用夏皮洛-威爾克檢驗法進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)性分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，同組間比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)性分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組內(nèi)比較采用相關(guān)樣本威爾克森匹配對符號秩檢驗，組間比較采用曼-惠特尼U檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較（見表1）

2.2 兩組治療前后血脂水平比較

與同組治療前比較，試驗組治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C改善，對照組治療后TC、LDL-C降低，且試驗組LDL-C低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組治療前后動態(tài)血壓比較

與治療前比較，試驗組治療后24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓降低，且試驗組24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

與治療前比較，試驗組治療后T-SOD、T-AOC升高，對照組治療后T-SOD、T-AOC、LPO改善，且試驗組T-SOD高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

與治療前比較，試驗組治療后T-NOS、NO升高，ET-1降低，且試驗組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.6 兩組治療前后SSS評分、TID比較

與治療前比較，兩組治療后SSS評分、TID均降低，且試驗組SSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表6。

3 討 論

高血壓治療的根本目的在于改善病人生活質(zhì)量和減少來自心、腦、腎及血管并發(fā)癥和死亡等主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生［4］。2019年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）在慢性冠脈綜合征管理指南［7］中指出，CMD是冠狀動脈硬化性心臟?。–AD）的基本機(jī)制，有心絞痛癥狀的缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾?。↖NOCA）病人與不良事件風(fēng)險增加相關(guān)。改善冠狀動脈內(nèi)皮功能是治療CMD的重要靶點。在健康血管中，冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放NO等血管活性物質(zhì)介導(dǎo)冠狀動脈舒張，NO是血管平滑肌細(xì)胞的主要舒張物質(zhì)，可抵消ET-1和血管緊張素（Ang）Ⅱ的血管收縮效應(yīng)。NO合成和利用障礙是內(nèi)皮依賴性血管舒張受損的核心機(jī)制［8］。目前研究認(rèn)為內(nèi)皮源性NO生成減少有以下原因：一氧化氮合酶（NOS）活性減低；NOS的競爭性底物不對稱二甲基精氨酸（ADMA）水平增加；NO降解增加，其中氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過氧化物離子在滅活NO中發(fā)揮主要作用。氧化應(yīng)激通過上調(diào)還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶，促進(jìn)NOS活性降低和解耦連［9］。

以CMD為研究對象MACE的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗報道較少。冠狀動脈血管舒縮障礙國際研究組（COVADIS）在2021年發(fā)布了以686例微血管心絞痛（MVA）病人MACE為研究對象的國際研究，結(jié)果顯示，MVA合并高血壓、CAD與MACE有關(guān)［10］。他汀類、ACEI或ARB、低劑量阿司匹林等抗動脈粥樣硬化的2級預(yù)防措施在小樣本的臨床研究中已證實可緩解INOCA病人臨床癥狀和預(yù)后［11］。相較于常規(guī)西藥，中藥具有多靶點、安全、副作用小的特點。麝香保心丸治療CAD療效證實，可改善心肌缺血和心絞痛臨床癥狀。有研究表明，麝香保心丸通過促進(jìn)血管生成、抑制炎癥、改善內(nèi)皮功能和血脂異常、抑制血管平滑肌過度增殖和心臟重塑等多重機(jī)制治療心血管疾?。?］?；邝晗惚Ｐ耐杈W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)果指出，在236個CVD相關(guān)通路，約70%同時受到麝香保心丸的全化合物組和麝香保心丸的血漿吸收化合物組影響［12］。提示麝香保心丸治療CVD具有較好的適用性及治療難治性高血壓病人CMD的可行性。

本研究選取中青年難治性高血壓病人為研究對象，從血壓、血脂、氧化應(yīng)激與內(nèi)皮功能、冠狀動脈微循環(huán)功能方面觀察麝香保心丸治療難治性高血壓的臨床療效。對年齡、性別、BMI、腹圍/身高、高血壓病程、糖尿病、梗阻性冠心病、腦卒中等并發(fā)癥、治療藥物進(jìn)行詳細(xì)評價與統(tǒng)計，結(jié)果顯示，兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，排除了這些指標(biāo)對研究的可能影響。

本研究結(jié)果顯示，常規(guī)藥物聯(lián)合麝香保心丸治療后病人24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓均降低；本研究動態(tài)血壓指標(biāo)是在停止服用降壓藥物至少24 h的基礎(chǔ)上獲得的，這一結(jié)果間接提示麝香保心丸治療后病人血管功能的改善。同時本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合麝香保心丸后病人TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高；對照組TC、LDL-C水平降低，聯(lián)合麝香保心丸治療后病人LDL-C水平較常規(guī)治療更低。這一結(jié)果提示麝香保心丸具有調(diào)脂作用，有利于控制病人LDL-C。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合麝香保心丸可增加T-SOD、T-AOC水平，其中T-SOD水平增加更顯著。表明麝香保心丸可增強病人抗氧化應(yīng)激能力，改善氧化應(yīng)激損害。本研究內(nèi)皮功能結(jié)果顯示，聯(lián)合麝香保心丸治療后病人T-NOS、NO水平增加，ET-1降低，這些結(jié)果表明麝香保心丸干預(yù)后病人T-NOS活性增加，NO與ET-1的失衡得到逆轉(zhuǎn)與糾正，內(nèi)皮功能改善。本研究基于CPT負(fù)荷后SPECT心肌灌注顯像無創(chuàng)評價CMD內(nèi)皮依賴性機(jī)制，結(jié)果顯示，常規(guī)藥物聯(lián)合麝香保心丸治療后SSS、TID較治療前均降低，其中SSS降低更顯著。表明麝香保心丸干預(yù)后可改善中青年難治性高血壓病人CMD造成的心肌缺血。相較于冠狀動脈造影（CAG）與PET，本研究通過CPT負(fù)荷后SPECT心肌灌注顯像評價難治性高血壓病人CMD具有較好的可重復(fù)性與經(jīng)濟(jì)適用性。

麝香保心丸作為常規(guī)治療的補充，是一種安全且有效的藥物，可改善慢性冠心病病人心絞痛癥狀和發(fā)作頻率，麝香保心丸與穩(wěn)定型心絞痛病人MACE降低具有相關(guān)性。中青年難治性高血壓病人在無梗阻性冠心病情況下存在不同程度的CMD，表現(xiàn)為冷加壓試驗負(fù)荷后SPECT心肌灌注顯像可逆性缺血表現(xiàn)。麝香保心丸可改善中青年難治性高血壓病人CMD造成的心肌缺血。本研究過程中未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良事件，為單中心、單盲、隨機(jī)對照的小樣本研究，結(jié)果需要大規(guī)模的多中心雙盲隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。麝香保心丸通過改善血管內(nèi)皮功能、緩解質(zhì)代謝紊亂、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移和心臟重構(gòu)等治療心血管疾病。

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（收稿日期：2022-07-01）

（本文編輯薛妮）

基金項目 徐州市科技局課題項目（No.KC19181）

通訊作者 宮海濱，E-mail：645723618@qq.com

引用信息 戚堯，孫贊，陳春偉，等.麝香保心丸治療中青年難治性高血壓冠狀動脈微血管功能障礙的療效觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（16）：3022-3026.