5-羥色胺與腹瀉型腸易激綜合征相關性及中醫藥調控研究進展

【摘要】 5-羥色胺是影響腹瀉型腸易激綜合征患者胃腸道功能活動的重要腦腸肽。近年來研究發現5-羥色胺的合成、釋放、與受體結合及重攝取等信號傳導過程中，任一環節發生異常均有可能導致腹瀉型腸易激綜合征的發生。通過查閱國內外大量文獻，發現中醫藥通過調節5-羥色胺治療腹瀉型腸易激綜合征療效顯著。因此，本文對5-羥色胺的現代醫學認識、5-羥色胺與腹瀉型腸易激綜合征的相關性及中醫藥干預5-羥色胺治療腹瀉型腸易激綜合征的研究進展等進行綜述，以期探索5-羥色胺在腹瀉型腸易激綜合征中的潛在治療價值，同時也為中醫藥防治腹瀉型腸易激綜合征提供理論參考及依據。

【關鍵詞】 腸易激綜合征；腹瀉型腸易激綜合征；5-羥色胺；5-羥色胺受體；中醫藥；綜述

【中圖分類號】 R 574.62 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0460

【引用本文】 蘇海霞，付兆媛，高永澤，等. 5-羥色胺與腹瀉型腸易激綜合征相關性及中醫藥調控研究進展［J］. 中國全科醫學，2023，26（21）：2678-2685. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0460. ［www.chinagp.net］

SU H X，FU Z Y，GAO Y Z，et al. Correlation between 5-HT and diarrhea-type irritable bowel syndrome and regulation by traditional Chinese medicine［J］. Chinese General Practice，2023，26（21）：2678-2685.

Correlation between 5-HT and Diarrhea-type Irritable Bowel Syndrome and Regulation by Traditional Chinese Medicine SU Haixia FU Zhaoyuan GAO Yongze YU Rongrong ZHONG Jianchun

1.Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

2.Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

Corresponding author：FU Zhaoyuan，Associate chief physician；E-mail：1464884242@qq.com

【Abstract】 5-hydroxytryptamine（5-HT） is an important brain intestinal peptide that affects gastrointestinal function in patients with diarrhea-type irritable bowel syndrome. In recent years，it has been found that any abnormality in any of the signal transduction processes such as synthesis，release，binding to receptors and reuptake of 5-HT may lead to the development of diarrhoeal irritable bowel syndrome. In order to explore the potential therapeutic value of serotonin in diarrhea type irritable bowel syndrome，but also to provide a theoretical reference and basis for Chinese medicine for the prevention and treatment of diarrhea type irritable bowel syndrome. Through reviewing a large number of domestic and foreign literatures，the author found that traditional Chinese medicine（TCM） had a significant effect in the treatment of diarrhea type irritable bowel syndrome by regulating 5-HT. Therefore，the author reviewed the modern medical understanding of 5-HT，the correlation between 5-HT and diarrhea-type irritable bowel syndrome，and the research progress of TCM intervention with 5-HT in the treatment of diarrhea-type irritable bowel syndrome，in order to explore the potential therapeutic value of 5-HT in diarrhea-type irritable bowel syndrome. Meanwhile，it also provides a theoretical reference and basis for TCM in the prevention and treatment of diarrhea-type irritable bowel syndrome.

【Key words】 Irritable bowel syndrome；Diarrheal irritable bowel syndrome；5-hydroxytryptamine；5-hydroxytryptamine receptors；Traditional Chinese medicine；Review

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是臨床上常見的功能性胃腸病，依照羅馬Ⅳ標準，可將其分為4種亞型，我國以腹瀉型IBS（diarrheapredominant IBS，IBS-D）最多見［1］。近年來關于5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）參與IBS-D的研究逐漸增多，發現5-HT是參與調節胃腸運動和分泌功能的重要神經遞質，主要通過影響內臟敏感性、腸道免疫、腸道動力、精神心理等引起腸平滑肌運動紊亂和水代謝紊亂，從而引起IBS-D患者腹痛、腹瀉等臨床癥狀的發生和排便習慣的改變［2］。中醫藥干預具有多成分、多靶點、多途徑等優勢，其治療IBS-D療效確切、不良反應少。近年來中醫藥調控5-HT治療IBS-D是熱點研究方向，因此深入研究中醫藥調控5-HT治療IBS-D的診療措施對于臨床工作具有重要意義［3］。筆者通過綜述中醫藥調控5-HT治療IBS-D的研究進展，以期為中醫藥治療IBS-D提供研究思路與科學依據。

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網數據庫的相關文獻，檢索時間設定為2011年6月—2022年2月，中文檢索詞包括“腹瀉型腸易激綜合征；5羥色胺；跨膜轉運蛋白；腸嗜鉻細胞；5羥色胺受體；內臟敏感性；腸道免疫；腸道動力；精神心理；中醫藥”；英文檢索詞包括“Diarrheal irritable bowel syndrome；5-HT；SERT；EC；5-HT receptor；Visceral sensitivity；Intestinal immunity；Intestinal motility；Mental psychology；Traditional Chinese medicine”；納入標準：納入現代醫學、發生機制、中醫藥用藥（臨床、動物實驗）等；對與本文主題密切相關的相關文獻，在文獻發表時間方面，適當予以放寬，但主要以近5年文獻為主。排除標準：與研究問題無關、數據信息少、重復發表、無法獲得全文或質量差的文獻。

1 5-HT的現代醫學認識

1.1 5-HT的代謝調節 5-HT是一種吲哚衍生物，最早在血清中發現。約95%的5-HT分布在腸道內，其中90%是由腸嗜鉻細胞（EC）合成和分泌，其可以調節腸道神經系統的發育、腸道運動、分泌和炎性反應等［4］。色氨酸是合成5-HT的底物，在色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的催化作用下生成5-羥色氨酸，再在5-羥色氨酸脫羧酶作用下生成5-HT，儲存于囊泡內［5-6］。當胃腸道受到刺激時，EC釋放的5-HT或直接參與腦腸軸上異常化學信號的調節，或與腸黏膜上皮、黏膜下層或肌間神經叢中的5-HT受體（5-HT receptors，5-HTR）結合，進一步影響胃腸運動和內臟敏感性［7］。與相應受體結合后，5-HT迅速解離，并被跨膜轉運蛋白（transmembrane transporters，SERT）重新攝取到細胞中，終止其對胃腸道的作用，見圖1。研究發現，5-HT的合成、釋放、與受體結合及重攝取等信號傳導過程中，任一環節發生異常均有可能導致內臟高敏感的產生、腸道免疫的破壞、腸道菌群的紊亂、腸道動力的異常及精神心理的變化［8］。

1.1.1 EC是5-HT合成和分泌的主要細胞 EC由富含分泌顆粒的腸上皮基底干細胞分化而來，通過腸腔和循環系統的感應信號合成和分泌5-HT［9］。EC通過腸道腦回路與神經元建立直接突觸連接，感知胃腸道吸收的食物及相關化學因子，調節胃腸道對營養物質的吸收，參與腸道免疫調節［10］。腸道EC表面有多種神經遞質受體，當結腸內壓力增加時EC功能活躍，釋放5-HT等神經遞質，這些遞質作用于相應的受體，并將信號傳輸到腸肌間神經叢，以調節胃腸蠕動反射。同時EC能夠激活黏膜下傳入神經纖維，通過腸神經系統調節局部的興奮和抑制［11］。TPH是觸發5-HT合成的關鍵酶，可通過其生理活性和表達水平調控5-HT的合成，進一步參與調節胃腸各種生理活動［12-13］。TPH分為兩種亞型：TPH-1和TPH-2。TPH-1表達量與調節腸道信號通路的5-HT含量有關聯；TPH-2在某些特定的神經細胞中表達［14］。

1.1.2 SERT的功能及其基因多態性 SERT作為5-HT轉運蛋白，主要分布于腸黏膜、肌間神經叢和邊緣系統的神經元膜，對5-HT具有高選擇性親和力，并在調節其受體持續時間和信號空間分布中發揮重要作用。SERT不是腸道中唯一的5-HT轉運體，有機陽離子轉運體、多巴胺轉運體和其他選擇性轉運體平行于SERT在腸道內分布和表達［15-17］。當5-HT作用于胃腸黏膜后，SERT利用Na+-K+-ATP酶產生的Na+濃度梯度差從突觸間隙重新攝取5-HT到突觸前神經元，通過SERT轉運到周圍的腸細胞，被單胺氧化酶降解為5-羥基吲哚乙醛，進一步轉化為5-羥基吲哚乙酸，隨尿液排泄［18-20］。

同時SERT是影響局部5-HT濃度及其生物活性的重要物質。選擇性5-HT再攝取抑制劑可增加突觸間隙中的5-HT水平，因此SERT可能在內臟超敏反應的發生中起重要作用［21］。

SERT基因具有兩個多態性位點，一個是啟動子區的44bp核苷酸序列的插入/缺失，形成長型（L）和短型（S）兩種等位基因片段，構成L/L、L/S、S/S 3種等位基因類型。另一個多態位點是SERT基因內含子2的17bp重復序列。SERT基因多態性的SS基因型和S等位基因頻率與IBS-D的發病顯著相關，但與臨床癥狀無明顯相關性［22-23］。

1.2 5-HTR 5-HT通過與不同受體相互作用，調節胃腸道的感覺及運動功能。5-HTR超家族主要有7種：5-HT 1～7R，在腸道炎癥條件下，5-HT通過與不同的受體結合，對腸道產生抗炎和促炎作用。其中5-HT1-4R和5-HT7R在胃腸道表達，以5-HT3R和5-HT4R參與胃腸道的研究最為廣泛［24］。

5-HT3R是一個五聚體復合體，也是眾多5-HTR中唯一的配體門控離子通道型受體。據報道5-HT3R共有5種亞型：5-HT3A～ER［25］。激活5-HT3R可產生一系列效應：增加細胞內Ca2+水平、調節中樞和外周神經元的興奮性、促進神經遞質的釋放、增加乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）的釋放、引起內臟敏感和腹部不適等一系列胃腸道異常［26］。動物實驗已證明5-HT3R拮抗劑能抑制非選擇性陽離子通道的激活，并在體外以劑量依賴性的方式阻斷5-HT3R介導的腸黏膜下神經元的去極化等效應，增加腸道順應性，提高痛閾水平，增加小腸對水和電解質的吸收，有效緩解腹脹和腹痛等胃腸道癥狀［27-28］。5-HT4R是一種G蛋白偶聯親代謝性受體，通過開放電壓敏感性鈣通道激活，激發在胃腸道運動和感覺方面發揮作用的其他神經遞質釋放，影響胃腸道動力及內臟感覺。5-HT4R在不同組織中存在表達及效應差異：位于結腸上皮5-HT4R在維持黏膜完整性方面發揮著重要作用［29］；在肌層中發揮有益的神經源性作用，可促進神經元生長和存活［30］。

2 5-HT與IBS-D發病的相關性

2.1 5-HT調控內臟敏感性 內臟高敏感性是IBS-D的病理生理基礎。5-HT影響內臟敏感性基于其調節胃腸分泌和蠕動的作用，其作用機制可能與干預5-HT與受體結合有關。初級傳入神經元上的5-HTR可激活腺苷酸環化酶，使腸道平滑肌緊張收縮和舒張，內臟傳入神經元連接脊髓背角神經元突觸，激活多種神經活性物質，降低對疼痛的耐受度［31］。當胃腸道受刺激時，EC釋放5-HT，腸道5-HT陽性神經纖維或神經元的表達增強，導致內臟傳入神經和腸神經系統的多種神經活性物質被激活，引起內臟敏感性增強，出現胃腸道不適［32］。SERT表達異常時，導致重攝取5-HT降低，造成內臟感覺異常，出現腹痛、腹瀉等胃腸道功能異常癥狀，因此大多數SERT基因敲除的大鼠會交替出現腹瀉和便秘［33-34］。在中樞，P物質（substancep，SP）作為興奮性遞質，參與疼痛信息傳遞并且產生疼痛、誘導釋放5-HT，引起內臟高敏感性［35］。另外，丁酸是腸道菌群代謝產物的一種，通過增加腸道內5-HT水平及促進神經生長因子的表達，激活5-HT3R，誘導IBS-D患者的內臟高敏感性而出現大便性狀的改變［36-38］。

2.2 5-HT影響腸道免疫 5-HT在IBS-D患者腸道免疫調中發揮著重要作用。樹突狀細胞、B細胞可以迅速攝取并儲存微環境中存在的5-HT；5-HT也能顯著促進自然殺傷（NK）細胞的殺傷作用，但具體機制尚不清楚［39］。B細胞、T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞上存在許多5-HTR。當胃腸道受刺激時，腸道黏膜屏障受損，影響免疫細胞的功能，刺激分泌腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）6、IL-9等炎性因子，大量炎性因子浸潤損害腸黏膜，引起腹痛、腹瀉等胃腸癥狀［40］。既往研究表明，Th1或Th2介導炎性細胞因子如TNF-α和IL-10的水平，在Th1/Th2平衡和CD4+ T淋巴細胞擴增中起重要作用，5-HT通過結合5-HT4R和5-HT7R，影響樹突狀細胞中細胞因子的分泌并增加Th2細胞的生成，促進樹突狀細胞產生適應性免疫反應［41］。一些學者發現，EC細胞增生被認為與CD4+ T淋巴細胞密切相關，尤其是Th1/Th2平衡。EC可以通過調節胃腸運動和分泌活動，影響巨噬細胞的極化和吞噬功能，從而改善免疫功能［7］。進一步研究發現EC細胞可以感應到IL-33等炎癥細胞的表達，IL-33通過特異性在EC細胞中的非典型信號通路觸發鈣內流，從而誘導5-HT的釋放［42］。

2.3 5-HT調控胃腸動力 IBS-D胃腸動力調節機制復雜，5-HT是腸道中廣泛存在的關鍵動力調控分子。研究表明促腎上腺皮質激素釋放因子和5-HT通路在調節結腸運動過程中存在相互作用［43］。束縛應激或中樞注射促腎上腺皮質激素釋放因子可刺激膽堿能神經，調節結腸壁張力，并促進EC釋放5-HT，釋放的5-HT刺激內在初級傳入神經元，使其在肌間神經叢中與上下行中間神經元形成突觸，從而調節局部的興奮與抑制，調節胃腸動力［44］；5-HT也可以直接作用于腸神經元及肌細胞等效應器發揮作用，能通過增加神經效應接頭處膽堿類遞質ACh的釋放刺激結腸收縮［45］。當SERT受到抑制或敲除時，5-HT再攝取與失活受到抑制，腸道蠕動反射活動初期增強；隨著5-HT受體敏感性逐漸降低，腸道動力受到抑制。因此SERT的表達與轉錄異常可能是IBS-D患者腸道運動、分泌功能和感覺異常的原因之一［46］。胃腸道感覺和運動關系最為密切的受體是5-HT3R，5-HT3R可同時調節興奮性和抑制性神經傳導物質的傳遞。5-HT與5-HT3R結合，可增加細胞內Ca2+水平并刺激中樞和外周神經元的興奮性，促進神經遞質的釋放，引起ACh增多［47］。另外SP為胃腸道和運動神經元興奮遞質，其含量在胃腸道和中樞神經系統中最多，是連接中樞神經系統和消化系統的重要傳導分子，可以刺激平滑肌興奮，促進胃腸道蠕動，促進腺體和腸道水分泌［48］。因此5-HT和SP均具有促進胃腸運動，促進液體分泌作用。

2.4 5-HT調節精神心理 隨著對疾病的認識，精神、心理因素在IBS-D中的作用越來越受到人們的重視。循證醫學證據顯示50%～90%的IBS-D患者多伴隨一系列精神心理問題，包括焦慮、抑郁、精神狀態軀體化等［49］。5-HT廣泛存在于大腦及腸道，與精神類疾病密切相關，參與腦腸功能異常的調節。作用于大腦邊緣系統的5-HT3R，可使IBS-D患者產生焦慮及抑郁。一項同卵雙生研究結果提示在5-HT3AR及5-HT3BR的染色體部分存在著感受態基因，這些基因可以引起抑郁及精神分裂［50］。5-HT3R拮抗劑可使大腦負責情感運動的區域血流減少［51］。TPH-1作為一些精神系統疾病如焦慮、抑郁、自殺的候補基因受到較多關注［52］。SERT表達水平與IBS-D患者的心理密切相關，SERT蛋白表達越低，越容易患焦慮和抑郁［53-54］。可能存在共同的因素導致中樞神經系統和腸肌神經叢內的發揮腦腸調節的5-HT數量減少、有效濃度下降，使IBS-D患者同時出現精神癥狀和腸道腹瀉癥狀［55］。臨床上常應用選擇性5-HT再攝取抑制劑治療存在精神心理障礙的IBS-D患者。

3 中醫藥調控5-HT治療IBS-D

中醫藥通過作用于5-HT影響腦腸表達，改善IBS-D患者內臟敏感性、腸道免疫、腸道分泌及腸道動力治療IBS-D，具有多成分、多效應、多靶點的干預優勢，療效確切，不良反應少。現將中醫藥干預5-HT治療IBS-D的動物實驗研究及臨床研究總結如下，見表1、2［56-75］。

中醫藥調控5-HT治療IBS-D的動物實驗研究主要方法為通過中藥灌胃、灌腸、電針、艾灸、隔藥餅灸、針刀松解術等途徑調節機體5-HT水平，改善胃腸蠕動紊亂、感覺異常及內臟高敏感性，糾正下丘腦和腸黏膜組織腦腸肽的表達，調節腦-腸互動平衡來降低糞便含水量、稀便次數，緩解腹痛、腹瀉癥狀。選方用藥以健脾和胃疏肝為主、選穴以足三里、脾俞、肝俞、章門、期門等脾經、胃經、肝經穴位為主。臨床研究主要通過中藥口服、針灸、針藥聯合以及耳穴等途徑調節血清5-HT和炎癥因子水平，降低內臟高敏感，抑制平滑肌收縮，調節患者體內腸道因子變化。選方用藥較實驗研究有所不同，用藥以健脾疏肝、補腎益氣為主，選穴除足三里、上巨虛、三陰交等脾胃經穴位外，多配以中脘、關元、天樞等近部取穴和百會、印堂等任、督脈穴位。總體來講，中醫藥能夠降低IBS-D大鼠或患者血清及結腸組織中5-HT、SERT含量，進而改善內臟敏感性、腹痛腹瀉癥狀及大便性狀。

4 小結與展望

隨著社會的不斷發展，人們所面臨的精神心理壓力逐漸上升，壓力應激以及各種精神因素與IBS-D的相關性逐漸突顯，5-HT作為重要腦腸肽對IBS-D的影響逐漸成為近年來研究的熱點。5-HT通過與特異性受體結合調節胃腸活動，同時能夠參與如認知、學習、記憶、情緒、睡眠障礙等一系列機體生理病理過程。隨著中醫藥多措施、多成分、多效應、多靶點及通路協調作用的干預優勢被逐漸闡釋，發現其調節5-HT治療IBS-D的機制可作為本病的治療新靶點，在IBS-D的防治方面具有廣闊的應用前景。中醫藥能夠通過調節與腦-腸軸和胃腸功能有關的傳入和傳出通路，調節5-HT等腦腸肽水平，改善腦-腸互動異常，調節內臟敏感性，改善胃腸蠕動紊亂和感覺異常，有效改善IBS-D癥狀。目前研究多集中于某一中藥方劑或中醫治療技術，鑒于中藥及中藥復方的有效成分復雜，期盼未來隨著研究者的不斷探索，通過對單味中藥有效成分或中藥提取物的化學成分進行研究，以探索出更加完善的藥物和治療方案。同時有必要進行大量的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，為臨床工作者對于IBS-D的靶向治療及改善預后提供新的探索方向。

作者貢獻：蘇海霞、付兆媛提出研究思路，設計整體結構；蘇海霞、高永澤、尉戎戎、鐘建春負責文章修改；付兆媛負責文章的質量控制及審校；蘇海霞負責文獻搜索、文獻閱讀，論文起草、撰寫論文，參與最終版的修訂，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-04-24；修回日期：2022-07-12）

（本文編輯：賈萌萌）