腫瘤相關巨噬細胞在胰腺癌治療中的研究進展

摘要：胰腺癌是惡性程度非常高的消化系統腫瘤之一，診斷時大多為晚期階段，目前治療方法較為局限，患者的死亡率也較高。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是腫瘤免疫微環境中主要的免疫細胞，可參與胰腺癌發生發展的調控，包括胰腺癌細胞的增殖、侵襲、免疫逃逸及化療耐藥等，在胰腺癌的靶向治療中顯示出一定的治療潛力。本文總結了目前基于TAM治療胰腺癌的策略，包括消耗TAM、重新編程TAM、納米探針用于TAM的動態成像以及調節TAM的吞噬能力等，以期為胰腺癌臨床治療尋找新的思路提供理論依據。

關鍵詞：胰腺癌；腫瘤相關巨噬細胞；免疫治療；靶向治療

中圖分類號： R735.9" 文獻標志碼： A" 文章編號：1000-503X（2023）03-0471-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15282

Progressin Tumor-Associated Macrophages in the Treatment of Pancreatic Cancer

ZHANG Ke，QIN Yahan，SHEN Jie，ZHANG Mengyu，PENG Meiyu

Key Laboratory of Immune Microenvironment and Inflammatory Disease Research in Universities of shandong Province Immunology Laboratory of Weifang Medical University，Weifang，Shandong 261053，China

Corresponding author：PENG Meiyu Tel：0536-8462468，E-mail：pmy-107@163.com

ABSTRACT：Pancreatic cancer is one of the digestive system tumors with a high degree of malignancy，and most of the patients are diagnosed in advanced stages.Because of limited available therapies，the mortality of this disease remains high.Tumor-associated macrophages（TAM），the main immune cells in the tumor microenvironment，are involved in the regulation of the occurrence and development of pancreatic cancer.Specifically，TAM are involved in the proliferation，invasion，immune escape，and chemoresistance of pancreatic cancer cells，demonstrating potential in the targeted therapy of pancreatic cancer.In this paper，we summarize the TAM-based therapies including consuming TAM，reprogramming TAM，dynamic imaging of TAM with nanoprobes，and regulating the phagocytic ability of TAM for pancreatic cancer，aiming to provide a theoretical basis for developing new therapies for pancreatic cancer.

Key words：pancreatic cancer；tumor-associated macrophages；immunotherapy；targeted therapy

Acta Acad Med Sin，2023，45（3）：471-478

胰腺癌是導致全世界人口因惡性腫瘤死亡的第七大原因，臨床上胰腺癌的病理分型包括胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）、特殊類型的導管起源的癌、腺泡細胞癌、小腺體癌、大嗜酸性顆粒細胞性癌和小細胞癌，其中PDAC占胰腺癌的80%～90%，它主要由不同分化程度的導管樣結構的腺體構成，伴有豐富的纖維間質。預計到2030年，它將成為因癌癥死亡的次要原因。胰腺癌在早期階段的診斷比較困難，大多數患者在早期處于無癥狀階段，所以有相當數量的患者診斷時即為侵襲性或不可切除的狀態，導致胰腺癌患者5年生存率極低［1-2］。目前胰腺癌的治療手段主要局限于常規化療，通常以吉西他濱或5-氟尿嘧啶為基礎。因為胰腺癌細胞有較高的轉移性以及對化療藥物的耐藥性，胰腺癌患者的預后往往較差［3］。而在最近的20年里，從傳統治療方法向靶向治療方法的轉變給胰腺癌患者帶來了新的希望［4］。

腫瘤免疫微環境（tumor immune microenvironment，TIME）是由樹突狀細胞、T細胞、B細胞、巨噬細胞、成纖維細胞及其他免疫細胞或分子組成的，TIME可以影響癌細胞的行為和表型變化［5-6］。炎癥相關的免疫細胞，如腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）、髓系抑制性細胞、調節性T細胞等在胰腺癌發生發展中發揮重要作用［7］。其中TAM是腫瘤免疫微環境中浸潤最廣泛的免疫細胞之一，可占PDAC腫瘤組織中總細胞組成的11％，胰腺癌TIME中的TAM數量多少與總生存率高低有關［8］。臨床數據顯示，TAM浸潤水平的程度與多種癌癥的不良預后有著緊密的關系，它可通過促進血管生成來促進腫瘤的發展［9］。TAM也可通過與癌細胞之間的相互作用來促進腫瘤進展，這種相互作用有助于維持免疫抑制微環境，從而促進腫瘤免疫逃避［10］。TAM對腫瘤的進展和轉移至關重要，已經成為治療癌癥的一個新靶點［9］。我們前期對胰腺癌及巨噬細胞做了相關的研究，在之前的理論基礎上，本文對靶向TAM治療胰腺癌的相關研究進展做以闡述，以期為胰腺癌臨床治療尋找新的思路提供理論依據。

TAM在胰腺癌中的生物學功能

TAM與胰腺癌的相關性 骨髓細胞中的循環單核細胞是TAM的主要來源，循環單核細胞通過血液循環被募集到腫瘤部位，并分化為巨噬細胞［11-12］。巨噬細胞具有高度的可塑性，在不同的信號分子作用下，巨噬細胞會分化為不同的特異性表型，主要分為M1型巨噬細胞（經典途徑活化的巨噬細胞）和M2型巨噬細胞（替代途徑活化的巨噬細胞）［13-15］。M1型巨噬細胞是由Th1相關細胞因子（γ-干擾素）、細菌脂多糖和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等誘導產生的，主要高水平表達CD80、誘導型一氧化氮合酶和CD86等，其主要功能是殺死腫瘤細胞，清除病原微生物［16-18］。相反，M2型巨噬細胞是由Th2相關細胞因子（白細胞介素4、白細胞介素3）和巨噬細胞集落刺激因子等因子刺激分化而來的，高水平表達CD206、CD204和精氨酸酶，具有免疫抑制活性，可以促進血管生成及促纖維化［10，17，19］等。而腫瘤內浸潤的巨噬細胞通常被稱為TAM ［18］，胰腺癌微環境中的因子，如白細胞介素4、白細胞介素13和白細胞介素10等，可促進髓系祖細胞分化為單核細胞和巨噬細胞，并將其招募到腫瘤微環境中，它們參與了胰腺癌進展過程中的結締組織增生和免疫抑制［20-21］。TAM的M2樣表型具有免疫抑制作用，有研究表明，在胰腺癌中M2樣TAM占主要地位，并且M2巨噬細胞數量越多，胰腺癌患者的總生存期越低［21］。

TAM在胰腺癌發展中的作用 在腫瘤免疫微環境中，TAM分泌的轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）可與胰腺癌細胞表面的TGF-β受體結合，激活Smand/2/3/4-Snail-E-cad信號軸，從而促進胰腺癌的轉移［8］。在胰腺癌小鼠模型中，由TAM衍生的TGF-β會激活腫瘤中的β-連環蛋白通路，以致誘導上皮-間充質轉化從而促進腫瘤的轉移［22］。胰腺癌腫瘤中生長阻滯特異性基因6（growth arrest-specific protein 6，Gas6）的主要來源是M2型的TAM，TAM分泌的Gas6不僅作用于胰腺癌細胞還作用于自然殺傷細胞（natural killer cell，NK細胞）［23］。一方面，Gas6與NK細胞的酪氨酸激酶受體AXL結合后，通過抑制NK細胞激活和細胞毒性來促進胰腺癌的轉移；另一方面，Gas6與胰腺癌細胞酪氨酸激酶受體AXL結合，可通過激活Gas6-Axl信號通路來促進腫瘤細胞的上皮-間充質轉化，從而促進胰腺癌轉移［23］。TAM也可通過釋放蛋白酶來消除基底膜，使得血管內滲，從而增強癌細胞的侵襲能力［24-25］。如TAM分泌基質金屬蛋白酶9，其作用于PDAC細胞的蛋白酶激活受體1以誘導間充質轉化［26］（圖1）。

TAM與胰腺癌治療

消除TAM的促腫瘤作用 針對TGF-β通路的治療策略可能有利于PDAC患者。TGF-β受體抑制劑可抑制胰腺癌細胞表面的TGF-β受體與TAM分泌的TGF-β結合，進而消除TAM促進胰腺癌轉移的作用［8］。一些阻斷TGF-β信號的化合物在小鼠PDAC模型中顯示了令人鼓舞的結果，M7824（MSB0011359C）是由程序性死亡配體1的單克隆抗體與TGF-β受體融合組成，已經完成胰腺癌1期臨床試驗（NCT02517398）研究［27］。在臨床試驗中抑制配體-受體相互作用的抗體、抑制配體合成的反義分子和抑制下游基因轉導受體激酶抑制劑是3種將TGF-β作為抑制其活性的潛在治療靶點的主要方式。一些可溶性形式的TGF-β受體被設計用來專門靶向TGF-β［28］。例如可溶性TGF-βⅡ型受體（TβRⅡ）被發現抑制胰腺癌中TGF-β信號通路的激活［29］。反義分子trabedersen（AP12009）作為藥物被開發用于靶向人類TGF-β基因的mRNA，然后抑制胰腺癌中TGF-β2的產生［30］。在原位異種移植小鼠模型中，trabedersen降低了人胰腺細胞系中TGF-β2的分泌，導致細胞增殖明顯抑制，細胞遷移受阻［31］。另外，TGF-β介導的受體信號通路可以被TβRⅡ和TβRⅢ的小分子酪氨酸激酶抑制劑阻斷［28］。Galunisertib（LY2157299）水合物是一種TβRⅠ的小分子抑制劑，已經被證實在胰腺癌中表現出較強的下調Smad2磷酸化的活性［32］。我們前期的研究發現用載脂蛋白AI的模擬肽L-4F可以通過降低TAM的數量和功能來抑制小鼠胰腺癌的發展［33］。此外，抗腫瘤藥物trabectedin可以抑制癌細胞增殖，并通過腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體依賴性的凋亡誘導單核/巨噬細胞的特異性死亡［34］。在PDAC中，trabectedin治療可減少TAM的數量，以及激活抗腫瘤細胞毒性T淋巴細胞，從而產生良好的臨床結果［35］。

減少或消除M2型TAM 研究報道，具有免疫抑制作用的M2型TAM的消耗可以緩解免疫抑制狀態及對化療的耐藥性［36］。氯膦酸脂質體長期治療可通過減少巨噬細胞的數量和抑制血管生成來抑制胰腺癌的轉移［37］。在胰腺癌中，G12D是突變致癌基因KRAS中最常見的突變（KRASG12D）［38］。巨噬細胞被KRASG12D通過信號轉導和轉錄激活因子3依賴的脂肪酸氧化轉變為M2樣腫瘤前表型，所以抑制KRASG12D的釋放和攝取可以消除巨噬細胞誘導的對胰腺癌的刺激。體內試驗研究發現，抗瘧疾藥物氯喹可以靶向KRASG12D的釋放和攝取，這可能是胰腺癌治療的一種新方法。有實驗表明，脂肪酸的氧化有助于KRASG12D介導的M2巨噬細胞的極化，因此肉堿棕櫚酰轉移酶 1a抑制劑（Etomoxir）可以抑制脂肪酸的氧化從而抑制M2型TAM的分化［39］。最近，氯喹的一種毒性較小的代謝物羥基氯喹，可以在藥理學上抑制自噬，能夠抑制自噬體與溶酶體的融合，與其他藥物聯合使用，在胰腺癌患者的治療中顯示出了前景［40-43］。CC趨化因子配體2（CC chemokine ligand2，CCL2）與其受體CCR2結合的信號軸是從單核/巨噬細胞中補充TAM的主要分子軸，因此可通過破壞CCL2-CCR2來減少腫瘤中TAM的數量［9］。目前，使用CCR2的特異性拮抗劑CCX872和PF-04136309對PDAC中CCR2抑制的研究已經在進行中。研究發現，當與FOLFIRINOX結合時，CXC872和PF-04136309顯示出了良好的治療效果［44］。

將TAM重編程為抗腫瘤M1樣表型是一種很有前途的腫瘤治療策略［45］。許多針對TAM的細胞因子（比如白細胞介素12、白細胞介素10、活性氧等）、免疫激動劑（比如CpG寡核苷酸、Toll樣受體激動劑）及抑制劑（比如miR-125b）均可用于重新編程TAM［18］。此外，巨噬細胞的再極化也會受到CD47-SIRPα通路的影響，單獨的抗CD47體內治療可以使巨噬細胞的表型向M1型轉化，而且抗CD47抗體的治療會增加M1巨噬細胞的吞噬率［46］。目前還有研究發現，巨噬細胞在受到白細胞介素5、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子以及一種Toll樣受體激動劑（PBI1）的刺激時，也會增強其吞噬活性［47］。有研究表明，TAM的表型受到腫瘤免疫微環境中的microRNA的影響。MicroRNA-125b在巨噬細胞中高表達，并且可以調節巨噬細胞的活化［48］。已有實驗表明，封裝MicroRNA-125b的HA-聚乙烯亞胺（HA-PEI）納米制劑可將TAM重新編程為抗腫瘤（M1）表型，進而產生抗癌功效［49-52］。研究發現，用HA-PEI/HA-PEG-M2肽NPs（Nanoparticles）輸送miR-125b特異性靶向M2巨噬細胞，并將其重新編程為M1樣表型［53］。MiR-125b與M2肽偶聯的HA-PEI/HA-PEGNPs可以有效的對TAM進行重新編程，與非靶向納米制劑相比，這種含有HA和M2肽的雙靶向策略導致M2巨噬細胞的攝取增強，這與其他基于HA-PEI的納米制劑相比是額外的優勢［51，53-55］。此外，聯合遞送PI3K-γ抑制劑NVP-BEZ 235和CSF-1R-siRNA的靶向納米膠束，用于TAM的重編程和激活抗腫瘤免疫反應［56］。相對于單通路阻斷，PI3k-γ和CSF-1R的雙通路阻斷效果更為明顯，其通過提高M1 TAM水平和降低M2 TAM水平增強TAM重塑效應，而且還抑制了髓系抑制性細胞的腫瘤浸潤［56］。抑制PI3K-γ可以重新編程TAM和刺激抗腫瘤的CD8+T反應，從而抑制胰腺癌的浸潤和轉移［57-58］。Toll樣受體7/8激動劑（TLR7/8a）負載的納米乳劑可通過激活抗原提呈細胞和重編程M2巨噬細胞使TAM轉化為M1型巨噬細胞，同時此納米乳劑還可以招募T淋巴細胞來增強對腫瘤的抑制作用［59］。一種具有乙酰修飾的葡甘露聚糖多糖（acGM-1.8）可通過特異性激活Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）信號通路將TAM轉化為抗腫瘤表型［60］。

靶向TAM的單抗治療 CD47是表達于所有類型細胞中的一種跨膜蛋白，在癌細胞中高表達［61］。CD47與信號調節蛋白α（Signal regulatory protein-α，SIRPα）相互作用可抑制巨噬細胞的吞噬作用，表達CD47的癌細胞可以免于被巨噬細胞吞噬［18］。有研究表明，CD47-SIRPα信號通路可被抗CD47抗體或抗SIRPα抗體阻斷，從而增強巨噬細胞的吞噬作用并抑制腫瘤生長［9］。目前，已經開發出一些CD47-SIRPα阻斷劑，比如全人抗CD47抗體、抗CD47單鏈可變片段、anti-SIRPα抗體和不含Fc部分的高親和力單體SIRPα等［62］。Hu5F9-G4是一種抗CD47的單克隆抗體，它可以通過阻止CD47-SIRPα通路的激活，從而加強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。此外，還有作用與Hu5F9-G4相似的CD47檢查點抑制劑ALX148，對CD47具有高親和力也可以阻斷CD47-SIRPα通路，從而增強巨噬細胞的吞噬作用［63］。

集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）是一種表達于單核細胞譜系上的酪氨酸激酶受體，它的缺失會導致小鼠中幾乎所有的巨噬細胞都顯著減少。因此，目前臨床正在開發研究針對CSF-1R的小分子抑制劑和抗體［9］。有研究表明，通過單克隆抗體RG-7155（emactuzumab）抑制CSF-1R在體內靶向TAM，可以減少胰腺致瘤細胞的數量以及提高胰腺癌模型的化療療效。CSF-1R的一種口服抑制劑BLZ-945，目前正在進行首次人體Ⅰ/Ⅱ期研究，將其作為單一藥物或與PDR-001（抗PD-1抗體）聯合用于胰腺癌（NCT02829723）［64］。

單克隆抗體作為激動劑也是治療胰腺癌的一種有效方法。CD40是一種腫瘤壞死因子受體超家族分子，也是激動劑治療的靶點之一。它是一種存在于抗原提呈細胞上的共刺激分子，如巨噬細胞。在PDAC小鼠模型中，CD40激動劑可以通過促進炎癥作用來增強TIME。當CD40被激活時，它可以通過升高表達MHCⅡ類的TAM、T細胞的募集和基質屏障的降解來促進更有利的TIME。目前，正在PDAC患者中進行CD40激動劑CP-870，893聯合吉西他濱的早期試驗。此外，正在1期試驗中研究CD40激動劑單克隆抗體APX005M治療胰腺癌的情況［44］。

與血管生成相關的巨噬細胞亞群即表達TIE-2的巨噬細胞（TEM）的發現揭示了抗腫瘤血管生成的新策略［65］。抗血管生成素2單克隆抗體（Colon 3.19.3）可以破壞TEM和內皮細胞之間的連接，導致胰腺癌的血管生成受損，從而抑制腫瘤的浸潤［66］（圖2）。

TAM應用于胰腺癌治療效果的評估 PDAC的TIME是一個致密的基質，其中有大量的TAM浸潤，從而可能影響治療藥物的輸送。有研究證明由PDAC細胞編程的巨噬細胞釋放出一系列嘧啶類物質，其中包括脫氧胞苷，它通過藥物攝取和代謝水平的分子競爭抑制吉西他濱。因此，TAM是導致胰腺癌患者對吉西他濱產生耐藥性的主要因素［67］。因此，TIME中TAM數量的增加可能表明胰腺癌的治療效果降低，能夠定時、定量檢測TIME中的TAM，對于胰腺癌治療效果的評估極為重要［68］。研究發現，動態NIR-Ⅱ熒光成像以及一種可以代謝的納米探針（DN-ICG NIR-Ⅱ納米探針）用來評估治療效果，它可以動態追蹤低劑量放療和化療引起的TAM數量變化［68］。在PDAC小鼠模型中，使用轉位蛋白-正電子發射斷層掃描示蹤劑［11C］PBR28監測TIME中巨噬細胞浸潤的可能性，腫瘤組織附近有豐富的TAM，研究發現轉位蛋白僅表達于巨噬細胞表面，具有特異性［47］。

小" 結

目前，TAM 在腫瘤發生發展中的作用和機制為癌癥治療提供了許多靶點。基于TAM治療胰腺癌的方法顯示了極大的潛力，包括通過藥物消耗腫瘤基質內TAM的數量、抑制其促腫瘤的作用、調節其吞噬能力、重新編程TAM和納米技術的應用等。雖然目前已經開發了多種納米技術靶向TAM，然而仍存在許多問題需要解決。有些靶點在正常細胞上具有與TAM相似的受體，可能導致不良反應，因此需要合理的選擇治療靶點，設計出具有更好靶向性的納米顆粒，避免不良反應。此外，僅基于TAM的免疫療法的治療效果并不理想，因此需要與其他免疫療法相結合，比如CAR-T細胞治療等。因此，基于TAM靶向治療胰腺癌方法的改良將使巨噬細胞成為腫瘤免疫治療不可低估的力量，造福腫瘤患者。

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（收稿日期：2022-09-08）