腦白質(zhì)與全身麻醉對認(rèn)知功能影響關(guān)系的研究進(jìn)展

摘要：一直以來腦白質(zhì)的作用常被忽視，隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，腦白質(zhì)的作用日益得到重視。圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙一直以來是麻醉領(lǐng)域研究的熱點問題，近年來有研究表明腦白質(zhì)可能與全麻藥物對認(rèn)知功能影響機制相關(guān)。本文敘述了腦白質(zhì)與認(rèn)知的關(guān)系，并從臨床和實驗研究兩個方面總結(jié)白質(zhì)與全麻對認(rèn)知影響的關(guān)系研究進(jìn)展，以期為對該機制進(jìn)一步研究提供新思路。

關(guān)鍵詞：腦白質(zhì)；全身麻醉；認(rèn)知功能；機制

中圖分類號： R614" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A" 文章編號：1000-503X（2023）03-0479-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15349

Research Progress in the Relationship Between White Matter，General Anesthesia，and Cognitive Function

XIE Yunfan，TIAN Yi

Department of Anesthesiology，Central South University Xiangya School of Medicine Affiliated Haikou Hospital，Haikou 570208，China

Corresponding author：TIAN Yi Tel：0898-66151284，E-mail：tianyi1975@126.com

ABSTRACT：The role of white matter of brain has always been neglected by scholars.With the development of neuroimaging technology，the role of white matter has attracted increasing attention.Perioperative neurocognitive disorders have been a hot issue in the research on anesthesia，and recent studies have suggested that white matter may be involved in the effects of general anesthetics on cognitive function.This paper reviews the progress in the relationship between white matter，general anesthesia，and cognitive function from clinical practice and research，aiming to provide new ideas for the research on the mechanism.

Key words：white matter；general anesthesia；cognitive function；mechanism

Acta Acad Med Sin，2023，45（3）：479-483

長期以來，神經(jīng)科學(xué)家一直將大腦皮層視為認(rèn)知功能的主要場所，卻忽視了腦白質(zhì)的作用［1］。近年來多項研究證明腦白質(zhì)病變在阿爾茨海默病、血管性癡呆和帕金森病等認(rèn)知障礙性疾病中發(fā)揮著重要作用［2］。2021年Science雜志刊發(fā)了一項關(guān)于4.4萬人的彌散磁共振成像的影像資料進(jìn)行基因水平分析，發(fā)現(xiàn)了腦白質(zhì)的顯微結(jié)構(gòu)與多種復(fù)雜性狀和疾病之間存在遺傳相關(guān)性，其中包括了多種腦部疾病及認(rèn)知特征，其結(jié)果也再次證明了白質(zhì)的重要作用［3］。圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（perioperative neurocognitive disorders，PND）是常見的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，受到人們的廣泛關(guān)注。PND包括先前存在的認(rèn)知障礙、術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）和術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD），其主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言理解能力等認(rèn)知功能的急性或持續(xù)性障礙［4］。目前學(xué)者們認(rèn)為全身麻醉藥物對于認(rèn)知功能影響的機制是多途徑的，如中樞神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激損傷等［5］。近期有研究發(fā)現(xiàn)全身麻醉藥物可能作用于腦白質(zhì)，進(jìn)而影響機體認(rèn)知功能，腦白質(zhì)的變化還可參與患者POCD的預(yù)測［6-7］。腦白質(zhì)途徑的發(fā)現(xiàn)將完善麻醉對認(rèn)知影響的機制的研究，對于相關(guān)機制的腦保護(hù)新藥及方案的開發(fā)和PND的預(yù)防及診療有著重大意義。本文敘述了腦白質(zhì)與認(rèn)知的關(guān)系，并從臨床和實驗研究兩個方面總結(jié)白質(zhì)與全麻對認(rèn)知影響的關(guān)系研究進(jìn)展，以期為進(jìn)一步的研究提供參考。

腦白質(zhì)與認(rèn)知的關(guān)系

腦白質(zhì)與影像學(xué) 腦白質(zhì)是大腦內(nèi)部神經(jīng)纖維聚集的部位，由于該區(qū)域較細(xì)胞體聚集的大腦表層顏色淺，故稱為之腦白質(zhì)。其主要由神經(jīng)纖維、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘所組成，體積約占全腦的一半。其主要功能為傳遞大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下灰質(zhì)間的神經(jīng)沖動［8］。

近年來，現(xiàn)代神經(jīng)成像技術(shù)極大的推進(jìn)了人們對大腦結(jié)構(gòu)與行為關(guān)系的研究，并為臨床疾病的精確化診斷和治療提供有力證據(jù)。腦白質(zhì)的病變在影像學(xué)上的經(jīng)典表現(xiàn)為T2加權(quán)像或T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列中的出現(xiàn)點狀或斑片狀的高信號影，被稱為腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）［9］。其病理變化主要包括神經(jīng)纖維和少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失和脫髓鞘改變等［10］。核磁共振擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是目前唯一有效觀察和跟蹤白質(zhì)纖維束的無創(chuàng)方法，其原理是通過定量分析水分子在細(xì)胞物質(zhì)中的分散情況，從而在細(xì)胞和分子水平上揭示大腦中白質(zhì)纖維的微觀變化。在正常白質(zhì)中，較高的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和較低的平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD）、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radio diffusivity，RD）值被認(rèn)為反映了完整、致密的軸突和較多的髓鞘形成。其中FA是反映不同組織間各向異性最敏感的指標(biāo)，可以說明神經(jīng)纖維組織的損傷狀態(tài)［11］。較傳統(tǒng)的磁共振成像序列，DTI具有對微觀結(jié)構(gòu)和功能變化敏感、獲得的信息更多、安全性高等優(yōu)點，已逐漸廣泛用于腦白質(zhì)損害研究。

腦白質(zhì)與認(rèn)知功能障礙 通過神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，人們發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)的損害與認(rèn)知障礙疾病的發(fā)生有著緊密關(guān)系［12-13］。Tang等［14］發(fā)現(xiàn)腦小血管疾病患者認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度與WMH所表現(xiàn)的腦白質(zhì)損傷程度呈相關(guān)性。一項兒童創(chuàng)傷性腦損傷研究發(fā)現(xiàn)，與健康兒童相比，創(chuàng)傷性腦損傷后兒童FA顯著下降，AD和RD有所增加，其DTI指標(biāo)的早期變化與長期神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果相關(guān)［15］。在帕金森病（Parkinson’s disease，PD）認(rèn)知障礙研究中發(fā)現(xiàn)，相較認(rèn)知正常的PD患者，認(rèn)知障礙的PD患者DTI結(jié)果表示右側(cè)頂葉和左枕葉FA值顯著降低，與蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分降低的區(qū)域一致并且與PD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［16］。而在癡呆疾病中最為常見的為阿爾茨海默病，其患者解剖病理改變以大腦皮層過度萎縮、腦室的過度擴(kuò)張為特征。近來的研究表明，腦白質(zhì)在阿爾茨海默病中也發(fā)揮著重要作用［17］。在美國國家阿爾茨海默病協(xié)調(diào)中心中，挑選82名阿爾茨海默病患者，將其MRI影像學(xué)資料進(jìn)行比較分析后發(fā)現(xiàn)，WMH的強度與阿爾茨海默病患者大腦的神經(jīng)病理學(xué)的改變有關(guān)。并且隨著WMH體積的增加，癡呆的嚴(yán)重程度也隨之增加［18］。2021年一項研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)的信號強度與認(rèn)知障礙的相關(guān)可能由灰質(zhì)的萎縮所介導(dǎo)［19］。脫髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失的病理改變可能是阿爾茨海默病的病理機制之一。在使用增強髓鞘更新藥物后，阿爾茨海默病模型小鼠的認(rèn)知功能障礙得到了明顯改善，對于髓鞘及少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷的預(yù)防和保護(hù)也將是未來阿爾茨海默病治療的潛在靶點［20］。鑒于WMH與阿爾茨海默病之間的關(guān)聯(lián)性，WMH有潛力成為檢測阿爾茨海默病的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，為疾病的早期預(yù)防提供參考［21］。由此可見，腦白質(zhì)在認(rèn)知功能的發(fā)生與發(fā)展過程中扮演著十分重要的角色，而目前人們對腦白質(zhì)的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。隨著人們的深入研究，反映腦白質(zhì)損害的評估結(jié)果將廣泛參與疾病的預(yù)防、診斷及治療。

腦白質(zhì)與麻醉相關(guān)認(rèn)知障礙的臨床研究

小兒臨床研究 嬰兒時期是大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，在此期間各種不利因素極易對神經(jīng)發(fā)育造成損害。目前關(guān)于全身麻醉對嬰幼兒是否產(chǎn)生認(rèn)知影響在學(xué)界仍然存在爭議，臨床研究的結(jié)果之間還存在矛盾［22-23］。雖然目前研究無法說明全身麻醉會對嬰幼兒認(rèn)知行為造成影響，但在神經(jīng)影像技術(shù)的輔助之下，人們發(fā)現(xiàn)麻醉對于腦白質(zhì)的影響客觀存在。Robert等［24］人發(fā)現(xiàn)17名嬰幼兒在麻醉和手術(shù)后，在隨后的青春期較未接受手術(shù)的對照組出現(xiàn)了腦白質(zhì)完整性破壞和體積的降低，而其腦灰質(zhì)和腦脊液體積無明顯差異。然而該實驗樣本過少且未進(jìn)行相關(guān)認(rèn)知水平測試，因此其結(jié)果無法說明腦白質(zhì)完整性的破壞對認(rèn)知功能的影響，也無法排除其他因素的影響，但其結(jié)果仍應(yīng)引起重視。另一項研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒在接受麻醉暴露后，較對照組在影像學(xué)觀察下的腦白質(zhì)體積縮小、2歲時測得認(rèn)知和運動能力的下降；且暴露時間較長的患者的損害更加明顯，可能提示早產(chǎn)兒對于麻醉暴露更加敏感［25］。還有研究結(jié)果表明，接受化療的急性淋巴細(xì)胞白血病兒童在多次接受麻醉暴露后，其胼胝體的MD值較正常兒童高，注意力及處理速度的有所下降并與麻醉藥物累積使用量相關(guān)［26］。上述研究證據(jù)說明，在臨床上對于先天發(fā)育不良及化療等麻醉相關(guān)“易感人群”應(yīng)該提高警惕，盡量避免長時間、反復(fù)的麻醉暴露，使可能造成的損害降到最低。

老年人臨床研究 高齡是PND的獨立危險因素，并隨著年齡的增加，其發(fā)生的風(fēng)險也在上升，持續(xù)時間延長［4，27］。Tang等［28］研究了一組平均年齡為58.6歲的健康受試者，發(fā)現(xiàn)其在麻醉暴露期間與麻醉前后的時間點相比，麻醉期間出現(xiàn)了腦白質(zhì)體積的減小，DTI結(jié)果發(fā)現(xiàn)其FA值下降，而MD、AD和RD值上升，提示出現(xiàn)了大腦白質(zhì)完整性的損害。而在麻醉暴露后2和7天較麻醉前沒有明顯變化。盡管該研究發(fā)現(xiàn)麻醉對老年人腦白質(zhì)變化是短暫的，但仍值得引起重視。腦白質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，是神經(jīng)纖維聚集的部位，因其血供較薄弱故極易發(fā)生缺血性改變。有學(xué)者甚至直接認(rèn)為麻醉可能引起腦血流減少而導(dǎo)致腦白質(zhì)灌注不足，從而造成腦白質(zhì)的損害，這一途徑或是POCD的發(fā)生機制之一［29］。現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)，麻醉手術(shù)前的腦白質(zhì)損害也是發(fā)生PND的重要高危因素。Maekawa等［30］發(fā)現(xiàn)，MRI掃描中的白質(zhì)病變和腦梗死可預(yù)測擇期心臟手術(shù)前認(rèn)知功能受損，術(shù)前存在腦白質(zhì)病變的患者術(shù)后神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險更高。Hatano等［31］研究表明，心臟手術(shù)術(shù)后出現(xiàn)POD患者年齡明顯高于未發(fā)生POD患者，且前者中出現(xiàn)白質(zhì)損害的比例明顯高于后者，該研究結(jié)果證明WMH可用于預(yù)測和預(yù)防心臟手術(shù)后的譫妄。而另一項研究發(fā)現(xiàn)，不論是術(shù)前還是術(shù)后，發(fā)生POCD組的老年患者的腦白質(zhì)DTI結(jié)果的FA值均明顯低于未發(fā)生POCD組，說明相較于明顯臨床癥狀的出現(xiàn)，白質(zhì)微觀的改變早已發(fā)生［7］。綜上，術(shù)前相關(guān)腦白質(zhì)檢查對老年人PND的預(yù)測或可提供重要指導(dǎo)作用。

麻醉所致腦白質(zhì)改變與認(rèn)知障礙的機制研究

目前麻醉藥物對認(rèn)知功能影響的具體機制尚不清楚，而可以確定其機制是多途徑的，近年來人們開始將其機制的關(guān)注點放到了腦白質(zhì)上。不同于臨床試驗結(jié)果，大量實驗研究表明了麻醉可對實驗動物造成神經(jīng)毒性以及神經(jīng)認(rèn)知影響［32］。2021年Young等［33］實驗表明，將發(fā)育期恒河猴進(jìn)行麻醉暴露后，其DTI結(jié)果顯示麻醉暴露的時長與較低的FA值和較高的AD、MD和RD值相關(guān)，表明出現(xiàn)了腦白質(zhì)的完整性的降低。Li等［34］研究發(fā)現(xiàn)，將出生后7天的小鼠暴露于1.5%異氟烷4h后，可能通過雷帕霉素靶蛋白通路對小鼠海馬傘部少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和髓鞘形成造成干擾。還有研究發(fā)現(xiàn)，3個月大的雄性小鼠在反復(fù)暴露于異氟烷后，其DTI數(shù)據(jù)顯示出現(xiàn)了腦白質(zhì)完整性改變。較單次暴露組相比，反復(fù)暴露于異氟醚的小鼠在平衡梁上表現(xiàn)出明顯的運動缺陷和焦慮樣行為的增加，并在水迷宮實驗中表現(xiàn)出認(rèn)知影響。這些行為學(xué)表現(xiàn)和腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變至少持續(xù)存在3個月［35］。腦白質(zhì)實質(zhì)上是由無數(shù)的髓鞘化的軸突組成，髓鞘則是由成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞連接纏繞軸突而形成。髓鞘對于軸突起著營養(yǎng)保護(hù)、協(xié)助神經(jīng)遞質(zhì)高效傳遞傳導(dǎo)等重要作用［36］。妊娠晚期及新生兒期是髓鞘形成與發(fā)育的關(guān)鍵時期，極易受到外界有害刺激影響。近幾年，學(xué)者們提出了全身麻醉藥物的髓鞘毒性這一概念并受到了廣泛關(guān)注，同時相關(guān)研究也不斷出現(xiàn)［37］。有研究發(fā)現(xiàn)，出生2天SD大鼠在暴露于高濃度七氟烷（4.9%）2h后，對其腦白質(zhì)區(qū)域少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和髓鞘形成產(chǎn)生了不利影響，并影響其長期的認(rèn)知功能［6］。妊娠期母鼠七氟醚麻醉暴露后可導(dǎo)致子代小鼠認(rèn)知和運動障礙，伴有髓鞘結(jié)構(gòu)損傷和少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育與成熟受限［38］。除了造成中樞的髓鞘影響外，麻醉藥物還表現(xiàn)出了對周圍神經(jīng)的髓鞘影響。Marcin等［39］發(fā)現(xiàn)異氟醚麻醉可對成年大鼠坐骨神經(jīng)功能產(chǎn)生不利影響，且隨著異氟醚濃度的增加，F(xiàn)波的持續(xù)率和潛在振幅顯著降低。目前人們發(fā)現(xiàn)全麻藥物可誘導(dǎo)鐵和葉酸的代謝紊亂導(dǎo)致髓鞘形成障礙，而及時的補充鐵和葉酸可逆轉(zhuǎn)這一作用［40-41］，這說明對于鐵和葉酸代謝的研究具有潛在的臨床治療價值。上述研究證明了全麻藥物可造成實驗動物的腦白質(zhì)損害及長期的認(rèn)知功能影響，少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和髓鞘形成異常可能是潛在機制之一，其還有待進(jìn)一步研究。對于該機制的研究也可能成為全身麻醉中腦保護(hù)策略未來的研究方向。

結(jié)" 語

人們關(guān)于白質(zhì)的深入探究主要依托于影像學(xué)技術(shù)的飛速進(jìn)展，相關(guān)研究也逐漸完善了人類對于全腦結(jié)構(gòu)的認(rèn)識，極大的推動了醫(yī)學(xué)及神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展。目前神經(jīng)影像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)疾病的基礎(chǔ)研究中，而在麻醉與認(rèn)知領(lǐng)域的相關(guān)基礎(chǔ)研究相對缺乏，還有待進(jìn)一步的開展。臨床上神經(jīng)影像技術(shù)已成為診斷及治療病人的關(guān)鍵證據(jù)，也使PND的預(yù)測和輔助診斷成為可能。然而其準(zhǔn)確率還有待更深層次的研究，并且出于其經(jīng)濟(jì)方面的考慮，實際運用于臨床還需要更多的提升改進(jìn)。對于腦白質(zhì)的研究也進(jìn)一步發(fā)展了麻醉藥對認(rèn)知影響機制的相關(guān)研究理論，從而可衍生出多種神經(jīng)保護(hù)藥物及策略，從而更好的為手術(shù)患者保駕護(hù)航。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-10-20）