慢性失眠障礙與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和皮質(zhì)醇的相關(guān)性研究

摘要 目的：探討成年人慢性失眠障礙（CID）與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和皮質(zhì)醇（CORT）的相關(guān)性及其臨床意義。方法：選取2021年8月至2022年2月云南省精神病醫(yī)院收治的慢性失眠障礙患者50例作為觀察組，同時(shí)期健康人群50例作為對(duì)照組，測定并比較2組間CRH、CORT、漢密爾頓抑郁量表-17（HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）的差異，同時(shí)對(duì)50例觀察組進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG），比較觀察組治療前后PSG的變化，從而分析慢性失眠障礙與CRH、CORT的相關(guān)性。結(jié)果：觀察組治療前與對(duì)照組CRH、CORT水平及量表評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；觀察組治療前與治療8周末CRH、CORT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；觀察組治療前與治療8周末PSG睡眠參數(shù)比較，總睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期、快速眼動(dòng)（REM）時(shí)間、N1時(shí)間、N3時(shí)間及覺醒時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；觀察組治療前CRH、CORT與PSG睡眠參數(shù)中的部分指標(biāo)有相關(guān)性。結(jié)論：CID患者CRH、CORT水平高于健康人群，失眠癥狀改善后，CRH及CORT接近正常水平。CID失眠癥狀的嚴(yán)重程度與CRH和CORT的增高有明顯相關(guān)性。因此，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的外周血CRH和CORT水平或許可以作為反映失眠癥狀嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞 失眠障礙；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素;皮質(zhì)醇

Abstract Objective：To investigate the relationship between chronic insomnia disorder（CID） and Corticotropin releasing hormone（CRH） and cortisol（Cort） in adults and its clinical significance.Methods：A total of 50 chronic insomnia disorder patients admitted to Yunnan Provincial Psychiatric Hospital from August 2021 to February 2022 were selected as observation group，and 50 from healthy population in the same period were selected as the control group to determine and compare the differences between CRH，CORT，Hamilton Depression Scale-17（HAMD-17），Hamilton Anxiety Scale（HAMA） and Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）.At the same time，polysomnography（PSG） was performed on 50 observation groups to compare the changes in PSG before and after treatment，in order to analyze the correlation between chronic insomnia disorder and CRH and CORT.Results：There was a statistically significant difference in CRH，CORT levels，and scale scores between the observation group and the control group before treatment（Plt;0.05）.There was a statistically significant difference in CRH and CORT between the observation group before treatment and after 8 weeks of treatment（Plt;0.05）.There were statistically significant differences in total sleep time，sleep efficiency，sleep latency，rapid eye movement（REM） time，N1 time，N3 time，and awakening time between the observation group and the treatment group at the end of the 8th week（Plt;0.05）.There was a correlation between some indicators of CRH，CORT，and PSG sleep parameters in the observation group before treatment.Conclusion：The levels of CRH and CORT in patients with CID were higher than those in healthy people，and CRH and CORT were close to normal levels after the improvement of insomnia symptoms.The severity of CID was correlated with the increase of CRH and CORT.Therefore，the levels of CRH and CORT in peripheral blood of HPA axis may be used as biological indicators to reflect the severity of insomnia symptoms.

Keywords Insomnia disorder; CRH; CORT

中圖分類號(hào)：R338.63文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.01.002

失眠是最常見的睡眠障礙，失眠障礙（Insomnia Disorder，ID）的特征表現(xiàn)為頻繁而持續(xù)的入睡困難或者睡眠維持困難，并且導(dǎo)致人們睡眠滿意度不足［1-2］。成年人失眠障礙的診斷率高達(dá)10%～15%［3］，25%～33.3%的普通人群報(bào)告有失眠或難以入睡的癥狀［4］。失眠障礙為多致病因素綜合影響所致，發(fā)病機(jī)制暫未完全明確。

近年來，關(guān)于失眠機(jī)制的研究主要有以下幾種主流趨勢：下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的功能失調(diào)、迷走神經(jīng)張力變化、炎癥反應(yīng)因子及中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂及邊緣-皮質(zhì)系統(tǒng)環(huán)路的異常［5］。失眠患者常伴有HPA軸的功能失調(diào)，主要表現(xiàn)為促腎上腺素釋放激素（CRH）和皮質(zhì)醇（CORT）的分泌明顯增加。本研究旨在進(jìn)一步探索成人慢性失眠障礙（CID）與CRH和CORT的相關(guān)性，希望能為（CID）的診治提供更多生物學(xué)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年8月至2022年2月云南省精神病醫(yī)院收治的CID患者50例作為觀察組，在8周的治療過程中共脫落4例，完成46例。觀察組中男20例，女26例，平均年齡（34.22±5.28）歲，平均病程（8±2.5）個(gè)月；選取同時(shí)期在我院體檢的健康人群50例作為對(duì)照組，其中男22例，女28例，平均年齡（35.18±7.25）歲。2組人群間性別、年齡和文化程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（第5版）（DSM-5）關(guān)于慢性失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.3 研究方法 觀察組及對(duì)照組在入組時(shí)均進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表-17（HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）的測評(píng)，觀察組在治療8周末再次進(jìn)行HAMA、HAMD-17、PSQI的測評(píng)，相關(guān)的量表測評(píng)均由進(jìn)行過培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師完成。觀察組及對(duì)照組均于入組次日7：30—8：00采空腹靜脈血，采血后統(tǒng)一送至我院檢驗(yàn)科，樣本使用相對(duì)離心力1 500×g，離心7 min，將分離后的血漿保存于-20 ℃的冰箱待測。CRH應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）檢測，CORT應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測。觀察組入組時(shí)及治療8周末均進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）監(jiān)測。統(tǒng)一采用我院睡眠中心澳大利亞康迪公司生產(chǎn)的多導(dǎo)睡眠記錄儀來完成，設(shè)備編號(hào)：0102110100193。導(dǎo)聯(lián)的選擇、電極的安放、操作步驟及睡眠分期均參照2007年美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（AASM）制訂的《睡眠及相關(guān)事件判斷手冊(cè)》［7］。觀察組入組后給予為期8周的藥物治療，治療原則符合《中國失眠障礙診斷和治療指南》［8］，本研究的藥物治療及研究流程通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組人群入組時(shí)相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組與對(duì)照組入組時(shí)CRH、CORT、HAMA、HAMD、PSQI評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001），觀察組相關(guān)指標(biāo)均高于對(duì)照組。見表1。

2.2 觀察組治療8周后相關(guān)指標(biāo)變化 觀察組治療8周末CRH、CORT水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）。觀察組治療8周末總睡眠時(shí)間、睡眠效率、REM時(shí)間、N3時(shí)間比較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）；睡眠潛伏期、N1時(shí)間、入睡后覺醒時(shí)間較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）；2組間N2時(shí)間及N2百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。觀察組治療8周末HAMA、HAMD-17、PSQI總分較治療前降低，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）。見表2。

2.3 觀察組治療前CRH、CORT與PSG部分指標(biāo)的相關(guān)性 通過Pearson相關(guān)分析，計(jì)算相關(guān)系數(shù)r值及P值，相關(guān)性分析結(jié)果觀察組CID患者的外周血CRH水平與PSG睡眠參數(shù)中的睡眠潛伏期、N1時(shí)間、N2時(shí)間、入睡后覺醒時(shí)間呈正相關(guān)（Plt;0.05），與PSG睡眠參數(shù)中的總睡眠時(shí)間、睡眠效率、N3時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05），而與REM時(shí)間無明顯相關(guān)性（Pgt;0.05）。外周血CORT水平與睡眠潛伏期、N1時(shí)間、N2時(shí)間、入睡后覺醒時(shí)間呈正相關(guān)（Plt;0.05），與總睡眠時(shí)間、睡眠效率、REM時(shí)間、N3時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05）。見表3。

3 討論

失眠障礙影響著我們的生活及工作，其主要受生理、心理及環(huán)境等因素的影響。對(duì)于失眠患者，即使給予良好的睡眠環(huán)境及足夠的睡眠時(shí)間，患者仍然會(huì)出現(xiàn)睡眠不足、對(duì)睡眠質(zhì)量不滿意等［9］。臨床上，失眠癥狀持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月就可以診斷為CID。失眠常常是導(dǎo)致很多精神疾病的重要因素，甚至可能會(huì)損傷大腦的認(rèn)知功能，嚴(yán)重影響我們的身心健康［10］。

3.1 CID患者可能存在HPA軸功能亢進(jìn) 本研究的觀察組均為診斷CID的成年人，對(duì)照組為健康體檢人群，從其相關(guān)量表評(píng)分可看出觀察組HAMA、HAMD及PSQI評(píng)分均高于對(duì)照組（Plt;0.001）。本研究采用ELISA法測定外周血CRH含量、采用電化學(xué)發(fā)光法測定外周血CORT含量。研究結(jié)果顯示，觀察組的外周血CRH及CORT水平均高于健康對(duì)照組（Plt;0.001），且觀察組中CRH及CORT含量約為對(duì)照組的2倍。既往有研究表明，在睡眠開始的前10～20 min，HPA軸的活動(dòng)持續(xù)受到抑制，皮質(zhì)醇分泌會(huì)短暫減少；在睡眠后期，HPA軸分泌活性逐漸增加，皮質(zhì)醇分泌增多，并持續(xù)上升到早起的時(shí)間［11］。有研究通過給予健康女性短時(shí)間大劑量的外源性的CRH，觀察到其夜間清醒度提高，睡眠效率下降［12］。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，失眠患者體內(nèi)CRH及CORT水平會(huì)有不同程度的升高，HPA軸處于亢進(jìn)狀態(tài)［13］，但對(duì)于是否成倍增加暫不明確。

3.2 CID患者治療8周后相關(guān)指標(biāo)變化分析 通過為期8周的治療，觀察組CID患者的癥狀改善，HAMA、HAMD及PSQI評(píng)分均顯著下降，CRH及CORT水平明顯降低（Plt;0.001），接近健康對(duì)照組，但仍稍高于健康人群，因此我們大膽假設(shè)，CID患者通過治療，失眠癥狀得到改善，但其HPA軸部分激素水平短期內(nèi)仍無法恢復(fù)到正常水平。

3.3 CID患者PSG睡眠參數(shù)與CRH和CORT的相關(guān)性分析 通過本研究，我們還觀察到，失眠癥狀改善后，患者的PSG部分睡眠參數(shù)也發(fā)生了改變。有研究顯示，外源性CRH可增加REM睡眠及減少慢波睡眠（SWS），使腦電頻率加快，因此會(huì)導(dǎo)致淺睡眠的增加及覺醒［14］。CORT對(duì)總睡眠時(shí)間、SWS和REM有強(qiáng)烈影響［15］。還有研究發(fā)現(xiàn)，夜間CORT水平與覺醒次數(shù)、客觀失眠嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，如果向大鼠腦室內(nèi)注入CORT，可縮短非快速眼動(dòng)（NREM）和REM睡眠時(shí)間以及延長覺醒時(shí)間［17］。此研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。通過本研究發(fā)現(xiàn)，CID患者CRH、CORT水平與睡眠潛伏期、N1睡眠時(shí)間、N2睡眠時(shí)間、入睡后覺醒時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系，與總睡眠時(shí)間、睡眠效率、N3睡眠時(shí)間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。也就是說，CID患者外周血CRH及CORT水平越高，其總睡眠時(shí)間越短，睡眠效率越差，睡眠潛伏期越長，淺睡眠時(shí)間越長，深睡眠時(shí)間越短，入睡過程中更容易出現(xiàn)夜間覺醒及覺醒頻率越高。

3.4 不足之處 首先，激素的分泌受到年齡、性別、藥物甚至采血時(shí)生理狀態(tài)等的影響，本研究雖然已經(jīng)排除了藥物、軀體疾病等對(duì)激素分泌的影響，但是仍然較難完全排除所有激素分泌的影響因素。其次，CRH和CORT的分泌有一定的晝夜節(jié)律，本研究只設(shè)置了一個(gè)采血時(shí)間點(diǎn)，因此無法全面反映出HPA軸激素的變化節(jié)律。再者，本研究的樣本量較少，還需擴(kuò)大樣本量后作進(jìn)一步的驗(yàn)證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)CID患者的CRH、CORT與PSG睡眠參數(shù)存在一定的相關(guān)性，也就是說，HPA軸的功能活性與失眠嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。因此，HPA軸的外周血CRH和CORT水平，或許可以成為慢性失眠障礙患者臨床診療的生物學(xué)監(jiān)測指標(biāo)，其水平高低或許可以反映失眠障礙患者病情的嚴(yán)重程度，對(duì)失眠障礙患者的診治具有一定的臨床意義。

利益沖突聲明：無。

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