肺多形性癌診治的研究進展

夏菁，趙莉婷，顧超，李娜，曹林峰，應櫻，陶峰

1.浙江中醫藥大學嘉興學院聯培基地，浙江杭州 310053；2.嘉興市第一醫院呼吸內科，浙江嘉興 314000

肺多形性癌（pulmonary pleomorphic carcinoma，PPC）是一種罕見的非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC），其在肺癌中所占比例不足1%。PPC 是肺肉瘤樣癌亞型之一，世界衛生組織將其定義為低分化的NSCLC，其特征為鱗狀細胞癌、腺癌或大細胞癌中包含至少10%的梭形細胞和（或）巨細胞，或只含有梭形細胞和巨細胞。PPC 具有侵襲程度高、晚期進展迅速等特點，但目前尚無明確的治療標準。本文對PPC 的臨床特征、組織病理、分子病理及現有的治療方法等進行綜述，為該疾病的臨床診療提供理論依據。

1 流行病學和臨床特征

PPC 的發病率極低，在肺癌中所占比例不足1%，且存在種族和地區差異，好發于白種人群[1-2]。研究顯示，PPC 的平均發病年齡為60 歲左右，多見于男性和長期重度吸煙者[3-5]。PPC 的臨床表現無特異性，患者多表現為咳嗽、痰中帶血、胸悶、胸痛、進行性呼吸困難、發熱等癥狀，少數病例出現較為罕見的臨床表現，如顏面浮腫、腺性膀胱炎、分泌β-人絨毛膜促性腺激素等[6-8]。

2 病理學

PPC 是肺肉瘤樣癌亞型之一，其病理特征是鱗狀細胞癌、腺癌或大細胞癌中包含至少10%的梭形細胞和（或）巨細胞，或只包含梭形細胞和巨細胞。PPC 以周圍型較為多見，好發于右肺上葉。研究表明，病變發生于右肺患者的總生存期高于左肺患者，肺葉病變患者較主支氣管病變患者的預后要好[9]。PPC 的腫瘤體積一般較NSCLC 大，大多為圓形或橢圓形分葉狀腫塊[7]。大多數PPC 表現為腫瘤細胞的侵襲性生長，可侵犯胸膜壁層、胸壁和血管，淋巴結轉移多發，血管侵犯和淋巴結轉移可影響患者的總生存期[10]。一項回顧性研究表明，PPC 患者的腫瘤體積大、分化程度低，腫瘤細胞的倍增時間較NSCLC 短[2]。在1 例由上皮間質轉化引起的伴有惡性特征的PPC 病例報道中，上皮間質轉化可能導致臨床侵襲過程[11]。Kojima 等[12]研究發現，致癌基因PIK3CA 突變的PPC 患者的術后總生存期較短，抑制其相關通路可改善患者預后。

3 治療

PPC 患者通常對化療和放療均有耐藥性，目前PPC 的治療方法主要有以下幾種。

3.1 手術治療

PPC 的最佳治療手段是手術治療，但諸多因素可影響患者術后的復發率和生存率等。陳雷[13]發現患者的腫瘤分期越早，其預后越好，有無淋巴結轉移會影響患者的預后。Iijima 等[14]發現具有腺癌成分和淋巴結N2 病理狀態的PPC 患者較正常患者更早復發、生存率更低，預后較差。因此，PPC 患者應早診斷、早治療，以改善其預后，提高生存率。

3.2 分子靶向治療

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶及c-ros 原癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）驅動基因突變類型在NSCLC 中較為常見。PPC 患者常缺乏上述可發揮作用的驅動基因突變；如患者存在驅動基因突變，可考慮行分子靶向治療[15]。Kano 等[16]研究表明奧希替尼對伴有EGFR 突變的PPC 患者的療效確切，且其療效取決于EGFR 突變基因對腫瘤的依賴程度。因此，分子靶向治療對驅動基因突變的PPC 患者具有一定作用，但因病例數較少，具體機制尚不明確，需進一步深入研究。

3.3 免疫治療

多項研究證實，免疫檢查點抑制劑可用于PPC患者的治療，可改善預后[17-19]。針對程序性死亡蛋白1/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1），PPC 的免疫治療主要通過激活T 細胞殺死腫瘤細胞。Kanazu 等[20]回顧性分析3 例使用納武利尤單抗治療的PPC 患者，患者的PD-L1 均高度表達，2 例患者的癥狀部分緩解且無進展生存期長，1例患者出現腦和骨轉移，其疾病進展可能與腫瘤異質性有關。Oguri 等[21]報告1 例經阿替利珠單抗治療后發生超進展性疾病（hyperprogressive disease，HPD）的PPC 患者，其PD-L1 高表達且伴EGFR L858R 突變，阿替利珠單抗作為第四線治療后出現HPD。研究認為HPD 可能與腫瘤中FoxP3+調節性T細胞高度增殖有關，但該病例無法確認FoxP3+調節性T 細胞的存在[22]。雖然免疫治療對PD-L1 高表達的PPC 患者是有效的，但有少數患者在治療中出現疾病進展，提示在PPC 免疫治療期間，應及時對患者進行基因檢測，發現更多可預測疾病進展的生物標志物，從而預防疾病進展。

3.4 免疫治療聯合其他治療

鉑類藥物化療是NSCLC 的標準治療方法，帕博利珠單抗是肺癌免疫治療藥物之一。1 例接受帕博利珠單抗聯合含鉑化療的PPC 患者的研究顯示，該方案具有潛在療效，提示聯合治療可能是治療PPC 的關鍵[23]。另有研究報道使用帕博利珠單抗治療后聯合放療、免疫治療聯合抗血管生成藥物治療及經多學科治療的相關病例，這些病例同樣顯示出良好的臨床反應[24-26]。

4 總結與展望

PPC 是一種罕見的、高侵襲性的NSCLC，好發于老年吸煙男性，患者的5年生存率低。PPC 的臨床診斷主要依據病理組織學和免疫組織化學分析。PPC 的治療方式與其他NSCLC 相似，多以手術切除為主。分子靶向治療和免疫治療對存在驅動基因突變及PD-L1 高表達的患者療效確切，可改善預后。在免疫治療期間，應及時對患者進行基因檢測，預防HPD 的發生。聯合治療亦顯示出潛在的療效。但針對不同組織病理、不同分期、不同驅動基因突變、不同腫瘤負荷的PPC 患者，如何選擇最合適的治療方法尚無共識，這是PPC 的重點研究方向之一。