急性缺血性腦卒中患者同型半胱氨酸水平與急性腎損傷的關系研究

【摘要】 背景 急性缺血性腦卒中（AIS）是全球范圍內僅次于冠心病的第二大死亡原因，急性腎損傷（AKI）是AIS后較為嚴重的并發癥之一，同型半胱氨酸（Hcy）可能是導致腎損傷和加速腎功能惡化的重要因素。然而目前AIS患者中關于Hcy與AKI關系的研究尚少。目的 探討AIS患者Hcy水平與AKI的發生關系，為AIS患者AKI的防治提供更多思路。方法 納入2018年1月—2021年4月天津醫科大學第二醫院神經內科收治的住院AIS患者1 202例為研究對象，通過院內電子病歷系統收集基線臨床資料。依據《高同型半胱氨酸血癥的診斷、治療與預防專家共識》將患者分為3類：Hcy正常者（Hcy≤15 μmol/L，n=618）、輕型高同型半胱氨酸血癥（HHcy）者（Hcy為16～30 μmol/L，n=459）及中重型HHcy者（Hcygt;30 μmol/L，n=125）。動態監測患者入院7 d內腎功能和尿量變化，參照2021年改善全球腎臟病預后指南的AKI診斷標準，根據患者是否發生AKI分為AKI組和非AKI組。采用多因素Logistic回歸分析探究Hcy分別作為連續變量與分類變量對AIS后發生AKI的影響。采用亞組分析探討各亞組人群中Hcy與AIS后發生AKI的關系，采用限制性立方樣條模型探究Hcy與AIS后發生AKI的非線性關系。結果 1 202例AIS患者中150例（12.48%）發生AKI（AKI組）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，調整混雜變量后Hcy每升高1 μmol/L，AIS后發生AKI的風險增加〔OR=1.035，95%CI（1.019，1.052），Plt;0.05〕；以Hcy正常者為參照組，輕型和中重型HHcy者發生AKI的風險均增加〔OR=1.770，95%CI（1.150，2.724），Plt;0.05；OR=2.927，95%CI（1.671，5.126），Plt;0.05〕。亞組分析結果顯示，Hcy作為連續變量時，在女性、年齡≥75歲、有高血壓、有糖尿病、有無腦卒中病史、入院時為中重度腦卒中及腦卒中類型為大動脈粥樣硬化型（LAA）、小動脈閉塞型（SAA）或心源性栓塞型（CE）的AIS患者中，AKI的發生風險隨Hcy水平的升高而增加（Plt;0.05）。Hcy作為分類變量時，在男性、lt;75歲、有高血壓、有糖尿病、有腦卒中病史、無冠心病及入院時為輕度腦卒中的AIS患者中，輕型HHcy者較Hcy正常者發生AKI的風險升高（Plt;0.05）。在女性、有高血壓、有糖尿病、無論年齡大小、是否有冠心病、是否有腦卒中病史、入院時為中度或中重度腦卒中及腦卒中類型為LAA、SAA或CE的AIS患者中，中重型HHcy者較Hcy正常者發生AKI的風險升高（Plt;0.05）。限制性立方樣條模型結果顯示，Hcy與AKI發生風險之間存在非線性關聯，且呈上凸型曲線（P=0.026）。當入院時Hcylt;17 mmol/L時，AIS后發生AKI的風險隨Hcy的升高快速升高；當入院時Hcy≥17 mmol/L時，AIS后發生AKI的風險隨Hcy的升高而緩慢上升。結論 Hcy無論作為連續變量還是分類變量均是影響AIS后發生AKI的危險因素，監測患者Hcy水平有助于早期識別并預防AKI，改善患者預后。

【關鍵詞】 缺血性卒中；同型半胱氨酸；急性腎損傷；Logistic回歸；限制性立方樣條模型

【中圖分類號】 R 743.3 R 544.11 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0899

【引用本文】 王曉雯，肖統領，王祎，等. 急性缺血性腦卒中患者同型半胱氨酸水平與急性腎損傷的關系研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（26）：3290-3296. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0899. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Acute ischemic stroke （AIS） is the second leading cause of death worldwide after coronary heart disease. Acute kidney injury （AKI） is one serious complication after AIS，and homocysteine （Hcy） may be an important factor associated with kidney injury and accelerated deterioration of renal function. However，there are few studies on the relationship between Hcy and AKI，especially in patients with AIS. Objective To investigate the relationship between plasma Hcy level and AKI in patients with AIS，and to provide new ideas for the prevention and treatment of AKI. Methods Baseline clinical data of 1 202 patients with AIS who were admitted to Department of Neurology，the Second Hospital of Tianjin Medical University were collected from the electronic medical record systemfrom January 2018 to April 2021. Patients were divided into normal Hcy（Hcy≤15 μmol/L，n=618），mild hyperhomocysteinemia （HHcy）（16 μmol/Llt;Hcy≤30 μmol/L，n=459） and moderate-to-severe HHcy（Hcygt;30 μmol/L，n=125）groups according to the Expert Consensus on the Diagnosis，Treatment，and Prevention of Hyperhomocysteinemia. Patients were divided into AKI group and non-AKI group by the values of ambulatorily monitored renal function and urine volume within seven days after admission recommended in the KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Multivariate Logistic regression was used to explore the effects of Hcy on post-AIS AKI as a continuous variable and a categorical variable，respectively. Subgroup analysis was used to investigate the relationship between Hcy and AKI in subgroups. The nonlinear relation between Hcy and AKI was explored by restricted cubic spline regression. Results One hundred and fifty patients （12.48%） developed AKI in all subjects. Multivariate Logistic regression showed that after adjustment for potential confounders，the risk of AKI increased by 1.035 times〔OR=1.035，95%CI（1.019，1.052），Plt;0.05〕 for every 1 μmol/L increase in Hcy. With reference to normal Hcy，mild and moderate-to-severe HHcy has been associated with a 1.770-fold〔OR=1.770，95%CI（1.150，2.724），Plt;0.05〕 and 2.927-fold 〔OR=2.927，95%CI（1.671，5.126），Plt;0.05〕 increased risk of AKI，separately. Subgroup analysis found that the risk of AKI after AIS increased with the increase of Hcy level （used as a continuous variable）in females，those aged ≥75 years，those with hypertension，diabetes or moderate to severe stroke at admission，and those whose stroke type was large-artery atherosclerosis （LAA），small artery occlusion （SAO） or cardio embolism （CE）（Plt;0.05）. When Hcy was analyzed as a categorical variable，mild HHcy was associated with a higher risk of AKI compared with normal Hcy in the male population，those agedlt;75 years，those with hypertension，diabetes，a history of stroke or mild stroke at admission，and those without coronary heart disease（Plt;0.05）. And moderate-to-severe HHcy was associated with a higher risk of AKI compared with normal Hcy in the female population，those with hypertension，diabetes，or moderate or moderate-to-severe stroke at admission，and those whose stroke type was LAA，SAO or CE regardless of age，coronary heart disease and history of stroke （Plt;0.05）. Restricted cubic regression manifested that there was a nonlinear correlation between Hcy and the risk of AKI，and the curve was convex（P=0.026）. The risk of AKI after AIS increased rapidly with the increase of Hcy when admission Hcy was less than 17 mmol/L，but increased slowly with the increase of Hcy when admission Hcy was greater than or equal to 17 mmol/L." Conclusion Elevated Hcy is a risk factor for AKI whether as a continuous variable or a categorical variable in AIS patients. So monitoring the level of Hcy is conducive to early identification and prevention of AKI，which is helpful to improve the prognosis in AIS patients.

【Key words】 Ischemic stroke；Homocysteine；Acute kidney injury；Logistic regression；Restricted cubic spline

急性缺血性腦卒中（AIS）是全球范圍內僅次于冠心病的第二大死亡原因［1］，也是常見的致殘和降低人均預期壽命的疾病之一［2］，嚴重影響了患者的健康及生活質量，給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔。大腦和腎臟在解剖學、血管調節及血流動力學等方面具有相似的生理特征，二者通過中樞自主神經網絡、交感神經系統、炎癥免疫反應等多種機制相互作用［3］。急性腎損傷（AKI）是AIS后較為嚴重的并發癥之一，也是易被忽視和低估的臨床綜合征。研究表明，約11.60%的缺血性腦卒中患者會出現AKI［4］，增加短期和長期不良預后的發生風險。因此，積極尋找和控制AIS后AKI發生的危險因素對改善患者預后至關重要。

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種甲硫氨酸和半胱氨酸的天然衍生物，在人體多種生化反應中起著重要作用［5］。Hcy水平升高已被證明是多種疾病的獨立危險因素，包括腦卒中、冠心病以及周圍血管疾病［6］。有研究表明Hcy升高與腎小球硬化和腎間質纖維化相關［7］，且在一般人群中觀察到血漿Hcy水平與估計的腎小球濾過率呈負相關，慢性腎臟疾病患者高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinaemia，HHcy）患病率明顯高于健康人群［8］。Hcy可能是導致腎損傷和加速腎功能惡化的重要因素。然而目前關于Hcy與AKI關系的研究不足，特別是在AIS患者中，對于Hcy與AKI的關系尚不清楚。本研究旨在探討AIS患者血漿Hcy水平與其發生AKI風險的關系，以期早期識別AKI的高危人群，為AIS人群AKI的防治提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2018年1月—2021年4月天津醫科大學第二醫院神經內科收治的住院AIS患者。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準［9］，并由經驗豐富的神經內科醫師通過顱腦CT/MRI檢查診斷為AIS；（3）入院2 d內完善血Hcy及腎功能檢查；（4）入院后7 d內至少復查1次腎功能指標。排除標準：（1）既往慢性腎功能不全、腎炎或腎病；（2）惡性腫瘤；（3）精神疾病或嚴重的認知功能障礙；（4）創傷或醫源性因素引起的腦卒中；（5）病史及檢查資料大部分缺失。根據納入標準，最終篩選出1 202例AIS患者為研究對象。本研究經過天津醫科大學第二醫院倫理委員會批準（KY2015K003），所有納入的研究對象或其家屬對研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過院內電子病歷系統，收集研究對象的基線臨床資料，內容包括人口學數據（姓名、性別、年齡、聯系電話）、既往病史（高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病、心房顫動）、個人史（吸煙史，定義為現在/既往每日≥1支且持續時間≥6個月；飲酒史，定義為平均每周飲酒≥1次且持續時間≥1年）、入院時美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分、缺血性腦卒中TOAST分型及實驗室檢查結果。實驗室檢查結果要求患者禁食至少6 h后抽取空腹靜脈血，收集總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、血尿酸（UA）、血Hcy，入院后7 d內復查的血Cr結果。使用酶偶聯速率法測定血Cr，酶免疫分析法測定血Hcy。

1.2.2 診斷標準及分類標準 參照2021年改善全球腎臟病預后指南的AKI診斷標準［10］：（1）48 h內血Cr升高gt;26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）；（2）血Cr升高至參考范圍（男性：53～106 μmol/L ，女性：44～97 μmol/L）上限的1.5倍以上，且是已知或經推斷發生在7 d內；（3）尿量lt;0.5 mL·kg-1·h-1，持續時間gt;6 h；符合以上三項之中的一項即可診斷。動態監測患者入院7 d內的腎功能和尿量變化，根據患者是否發生AKI分為AKI組和非AKI組。

為探索Hcy與AIS后發生AKI的關系，將Hcy分別作為連續變量和分類變量進行分析。依據《高同型半胱氨酸血癥的診斷、治療與預防專家共識》［11］將患者分為3類：Hcy正常者（Hcy≤15 μmol/L）、輕型HHcy者（Hcy為16～30 μmol/L）及中重型HHcy者（Hcygt;30" μmol/L）。

1.3 統計學分析 應用SPSS 25.0、Stata 15.0及GraphPad Prism 9.0軟件進行數據分析。計量資料的正態性采用夏皮洛-威爾克方法檢驗，符合正態分布的以（x-±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用單因素Logistic回歸分析篩選變量，將Plt;0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析中。采用多因素Logistic回歸分析探究Hcy分別作為連續變量與分類變量對AIS后發生AKI的影響。并采用亞組分析，將研究對象按照年齡（lt;60歲、60～lt;75歲及≥75歲）、性別、是否有高血壓、是否有糖尿病、是否有冠心病、是否有腦卒中病史、腦卒中類型、入院時腦卒中嚴重程度（輕度：NIHSS評分≤4分、中度：NIHSS評分5～lt;15分、中重度：NIHSS評分15～20分、重度：NIHSS評分≥21分）進行分層，分別探討Hcy與各亞組人群發生AKI的關系。為了進一步探索Hcy與AIS后發生AKI的非線性關系，在多因素Logistic回歸分析的基礎上進行4節點（分別為0.25、0.50、0.75、0.95）限制性立方樣條模型。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般臨床資料分析 1 202例AIS患者中男745例（61.98%），女457例（38.02%）；平均年齡為（71.0±11.7）歲；150例發生AKI（AKI組），占總樣本量的12.48%。Hcy正常者618例、輕型HHcy者459例、中重型HHcy者125例。

AKI組患者年齡、女性所占比例和入院時NIHSS評分高于非AKI組，有飲酒史所占比例低于非AKI組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。兩組患者腦卒中類型比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。兩組患者吸煙史及高血壓患病率、糖尿病患病率、冠心病患病率、有腦卒中病史所占比例、心房顫動患病率比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

在實驗室檢查結果方面，與非AKI組相比，AKI組入院時Hcy、BUN及UA均較高（Plt;0.001），其余指標組間比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2 基線Hcy水平與AIS后發生AKI關系的Logistic回歸分析 以AIS后是否發生AKI為因變量（賦值：發生=1，未發生=0），以所有臨床資料為自變量進行單因素Logistic回歸，結果顯示，性別、年齡、飲酒史、腦卒中類型、入院時NIHSS評分、Hcy、BUN、UA水平是AIS后發生AKI的影響因素（Plt;0.1），見表3。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，模型1中未調整任何混雜變量，結果顯示，Hcy作為連續變量時，隨著Hcy每升高1 μmol/L，AIS后發生AKI的風險增加（Plt;0.05）。Hcy作為分類變量時，相較于正常Hcy，輕型和中重型HHcy增加AIS后發生AKI的風險（Plt;0.05）。

模型2調整了年齡和性別因素，結果顯示，Hcy作為連續變量和分類變量時，Hcy均是AIS后發生AKI的影響因素（Plt;0.05）。

模型3調整了單因素Logistic回歸分析Plt;0.1的變量，結果顯示，Hcy作為連續變量時，Hcy每升高1 μmol/L，AIS后發生AKI的風險增加（Plt;0.05）。Hcy作為分類變量時，相較于正常Hcy，輕型和中重型HHcy增加AIS后發生AKI的風險（Plt;0.05），見表4。

2.3 Hcy水平與AIS后發生AKI的亞組分析結果 亞組分析結果顯示，Hcy作為連續變量時，在女性、年齡≥75歲、有高血壓、有糖尿病、有無腦卒中病史、入院時為中重度腦卒中及腦卒中類型為大動脈粥樣硬化型（LAA）、小動脈閉塞型（SAA）或心源性栓塞型（CE）的AIS患者中，AKI的發生風險隨Hcy水平的升高而增加（Plt;0.05），見圖1。

Hcy作為分類變量時，在男性、lt;75歲、有高血壓、有糖尿病、有腦卒中病史、無冠心病及入院時為輕度腦卒中的AIS患者中，輕型HHcy者較Hcy正常者發生AKI的風險升高（Plt;0.05），見圖2。

不同性別、有高血壓、有糖尿病、無論年齡大小、是否有冠心病、是否有腦卒中病史、入院時為中度或中重度腦卒中及腦卒中類型為LAA、SAA或CE的AIS患者中，中重型HHcy者較Hcy正常者發生AKI的風險升高（Plt;0.05），見圖3。

2.4 Hcy與AIS后發生AKI的非線性關系 限制性立方樣條模型結果顯示，Hcy與AIS后發生AKI風險之間存在非線性關聯，且呈上凸型曲線（P=0.026）。當入院時Hcylt;17 mmol/L時，AIS后發生AKI的風險隨Hcy的升高快速升高；當入院時Hcy≥17 mmol/L時，AIS后發生AKI的風險隨Hcy的升高而緩慢上升，見圖4。

3 討論

Hcy是甲硫氨酸末端甲基裂解形成的人體內非必需含硫α-氨基酸［12］，正常情況下，Hcy在一些復合維生素B的幫助下通過甲硫氨酸循環、甲基化及轉硫途徑等重新合成甲硫氨酸或半胱氨酸［13］，使體內濃度維持在較低水平。由于環境因素、遺傳變異及生活飲食習慣等因素的影響，Hcy可在體內堆積，從而造成HHcy，對人體健康產生各種危害［14］。

研究表明Hcy的升高與心血管疾病和腦血管疾病的高風險相關［15-16］。一項納入10項研究共10 103名健康調查對象的薈萃分析顯示，Hcy是冠心病發生的獨立危險因素，Hcy每升高5 μmol/L，冠心病的發生風險增加22%［17］。WU等［18］發現Hcy與腦卒中和缺血性腦卒中的發生存在劑量-反應關系，Hcy每增加1 μmol/L，發生腦卒中和缺血性腦卒中的風險分別增加1.06倍和1.05倍。此外，Hcy在急、慢性腎損傷的發生和發展中起著重要作用。COHEN等［19］通過對17 010例來自以色列的研究對象進行分析發現，Hcy≥15 μmol/L受試者發生慢性腎損傷的風險是Hcy正常者的7.43倍。本研究結果表明，無論作為連續變量還是分類變量，Hcy均是發生AKI的危險因素。作為連續變量時，Hcy每升高1 μmol/L，AIS后發生AKI的風險增加（OR=1.035）；作為分類變量時，輕型和中重型HHcy者較Hcy正常者發生AKI風險增加（OR值分別為1.770、2.927）。

本研究結果顯示，無論作為分類變量還是連續變量，Hcy對有高血壓、糖尿病、腦卒中病史的AIS患者發生AKI的影響均較無基礎疾病的患者更為顯著，提示Hcy可能協同增強基礎風險因素對腎臟的損傷。這與GAO等［20］的研究類似，其通過建立高血壓和非高血壓大鼠的HHcy模型，發現兩組HHcy模型及正常Hcy的高血壓大鼠中均發現腎小球濾過率降低和腎臟結構破壞，但伴高血壓的HHcy大鼠中腎小球濾過率下降較多且腎臟結構破壞明顯，提示Hcy可與高血壓協同作用加重腎損傷。

目前對于Hcy升高與腎損傷發生的相關機制尚不完全清楚，可能的機制如下：（1）腎組織特別是腎小管上皮細胞是體內耗氧量較高的部位之一，大量的線粒體在此聚集，Hcy通過線粒體損傷途徑造成線粒體腫脹、線粒體碎片化及線粒體功能障礙，從而誘導并加重腎臟細胞凋亡，促進腎損傷的發生和發展［21］。（2）Hcy在體內的異常堆積可能通過抑制細胞自噬介導腎損傷。ZHANG等［22］在飲食因素誘導的HHcy大鼠模型中發現HHcy可降低腎組織自噬相關基因的關鍵轉錄因子EB的表達，進一步抑制其介導的自噬的激活，導致腎臟清除毒性物質的能力下降，從而引起腎損傷和機體穩態失衡。（3）蛋白激酶c相關的內皮型一氧化氮合酶可在HHcy的介導下在一定程度上失活，減少一氧化氮的生成，導致內皮功能障礙，抑制腎動脈的血管收縮和舒張，從而引起腎損傷并加速腎損傷的進展［23］。（4）炎癥反應和氧化應激在Hcy導致腎損傷中起著重要作用。當機體處于高Hcy狀態時，調節炎癥和免疫反應相關的核因子κB（NF-κB）被激活，從而上調促炎細胞因子，同時下調抗炎細胞因子誘導炎癥反應，引起內皮細胞功能障礙，導致腎損傷［24］。未來仍需進一步探索Hcy與腎損傷的潛在機制，以更好地預防急、慢性腎損傷的發生和進展。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，患者入組條件必須滿足有≥2次腎功能數據，可能存在一定的選擇偏倚；其次，由于中型和重型HHcy患者數量有限，將其合并為中重型HHcy者，可能會對結果造成一定的影響。需多中心大樣本前瞻性的隊列研究進一步證實Hcy對AIS后發生AKI的影響。

綜上所述，Hcy無論作為連續變量還是分類變量均是AIS后發生AKI的危險因素，且在合并慢性基礎疾病的患者中更為顯著，監測患者Hcy水平有助于早期識別并預防AKI，改善患者預后。

作者貢獻：王曉雯、夏曉爽、李新負責構思及設計研究及審查和編輯寫作；王曉雯、肖統領負責數據管理、形式分析和原稿寫作；王曉雯、王祎、楊瑩負責開展調查；李新負責資金和資源提供。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-12-22；修回日期：2023-03-01）

（本文編輯：毛亞敏）