眼膠質淋巴系統及相關眼病研究進展

【摘要】 最近發現的眼膠質淋巴系統更新了臨床對眼內循環的認知，其是一個由神經膠質細胞終足上水通道蛋白4（AQP4）驅動并依賴視網膜動、靜脈周圍間隙的房水-組織液交換系統，最終起到將β淀粉樣蛋白等神經毒性物質排出眼外的作用。本文綜述了眼膠質淋巴系統的組成和功能，描述了生理狀態下該系統具體的循環路徑及其在青光眼、視盤水腫、Terson綜合征（TS）等疾病過程中的障礙機制，并提出未來可確定眼膠質淋巴系統具體調控環節，針對具體環節改善該系統的功能，如利用中藥多靶點、多途徑的優勢促進眼內代謝廢物的清除，這將有機會為青光眼等諸多眼病和一些中樞神經系統疾病的治療帶來希望。

【關鍵詞】 神經膠細胞類淋巴系統；眼膠質淋巴系統；青光眼；視盤水腫；Terson綜合征；綜述

【中圖分類號】 R 322.811 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0901

【引用本文】 祝光宇，程雨欣，路雪婧. 眼膠質淋巴系統及相關眼病研究進展［J］. 中國全科醫學，2023，26（26）：3330-3334. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0901. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Recent discovered ocular glymphatic system，which is facilitated by aquaporin-4（AQP4）and dependent on the exchange system of aqueous humor-tissue fluid in the perivascular space of retinal arterial and venous，ultimately acts as the role of expelling neurotoxic substances such as beta-amyloid out of the eye，has updated our knowledge of intraocular circulation. This paper reviews the composition and function of ocular glymphatic system，describes its specific circulatory paths in the physiological state and mechanism of impairment in the progression of glaucoma，optic disc edema，Terson syndrome and other diseases，In the future，we can identify the specific regulatory links of the ocular glymphatic system and improve the function of the system，such as using the advantages of multiple targets and multiple pathways of traditional Chinese medicine to promote the removal of metabolic wastes in the eye，which will bring hope to the treatment of many eye diseases such as glaucoma and some central nervous system diseases.

【Key words】 Glymphatic system；Ocular glymphatic system；Glaucoma；Optic disk edema；Terson syndrome；Review

淋巴系統對體內代謝產物的清除、體液穩態的維持至關重要，既往研究認為眼內缺少淋巴循環，其代謝產物主要通過集中于眼前節的房水循環排出，但這無法解釋具有高代謝活性的視網膜神經元產生的神經毒性物質如何被高效清除［1］。直到2020年WANG等［2］提出眼膠質淋巴系統的概念，即房水在眼后與視網膜組織液（ISF）形成混合液后，在神經膠質細胞終足水通道蛋白4（AQP4）的驅動下經軸突穿過篩板至視網膜靜脈周圍間隙，最終被硬腦膜淋巴管攝取而進入淋巴循環。本文綜述了眼膠質淋巴系統的組成和功能及其在青光眼、視盤水腫、Terson綜合征（TS）等疾病中的障礙機制，為深入理解眼內代謝廢物的清除方式和相關眼部疾病的病理機制提供參考和思路。

本文文獻檢索策略：以“Glymphatic system，Lamina cribrosa，Glaucoma，Optic disc edema，Terson syndrome”為英文關鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“膠質淋巴系統、類淋巴系統、篩板、青光眼、視盤水腫、Terson綜合征”為中文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網及中國生物醫學文獻服務系統。檢索時間為建庫至2022-11-01。納入標準：已發表的文獻，優先選擇高質量期刊文獻；排除標準：（1）數據信息少、重復發表或無法獲得全文的文獻；（2）質量差的文獻。

1 膠質淋巴系統

1.1 腦膠質淋巴系統 膠質淋巴系統最先在腦內被發現，隨之成為神經科學領域關注的焦點。血管周圍間隙（又稱Virchow-Robin間隙）［3］、膠質淋巴系統［4］、硬腦膜淋巴管［5］等研究成果逐步證實了腦膠質淋巴系統的存在。在呼吸、動脈搏動等因素的驅動下，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）由脈絡叢產生，經腦室系統流入蛛網膜下腔，沿著動脈、小動脈及毛細血管的周圍間隙進入腦的深部［6］。在星形膠質細胞終足AQP4的介導下，CSF通過膠質界膜進入腦實質，與ISF形成CSF-ISF混合液，以“整體流”的形式由同樣依賴AQP4的靜脈周圍間隙流出，最終由硬腦膜淋巴管攝取進入外周淋巴系統，起到清除腦內代謝產物、異常蛋白的作用，還能為腦組織輸送葡萄糖、脂質、載脂蛋白等營養物質和神經活性物質［7］。這一過程會受到晝夜節律和麻醉狀態的調控，受AQP4極化水平影響的膠質淋巴清除率在小鼠睡眠時到達頂峰［8］，這也一定程度地解釋了睡眠障礙與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）等癡呆癥的因果關系［9］。另外，在缺血性卒中、創傷性腦損傷、特發性正常壓力腦積水等中樞系統疾病中也觀察到了膠質淋巴系統功能的受損［10-12］。

1.2 眼膠質淋巴系統

1.2.1 逆行通路 視神經是中樞神經系統的延續，二者周圍均存在大量蛛網膜下腔的CSF，并被硬腦膜、蛛網膜、軟腦膜三層腦膜緊緊包裹，腦膠質淋巴系統的發現引起了學界猜測，即視網膜和視神經可能也擁有類似的清除通路［13-14］。TAM等［15］和MATHIEU等［16］使用活體內的高光譜成像，把量子點示蹤劑分別注射到小鼠的眼前房和小腦延髓池后，在其頜下淋巴結中均檢測到了示蹤劑信號的存在；WOSTYN等［17］將印度墨汁染色溶液注入尸體的蛛網膜下腔后，在視神經的血管周圍間隙和膠原纖維束中發現了墨汁的聚集。2017年MATHIEU等［18］首次發現了視神經存在膠質淋巴通路的證據：把4種大小的熒光素異硫氰酸酯（FITC）注射進小鼠CSF后，質量lt;70 kDa的FITC從血管周圍間隙進入視神經，一直抵達小鼠眼球的神經膠質層，即人眼的篩板處。JACOBSEN等［19］在活體內驗證了這一通路的存在，其結果顯示蛛網膜下腔注射的CSF示蹤劑到達了視神經、視交叉、視束和初級視皮層的血管周圍間隙。由于這一逆行通路并沒有到達視盤，其也可能是腦膠質淋巴系統的一部分［18］。

1.2.2 順行通路 房水循環作為眼內已知的循環方式，一般包括小梁網途徑和葡萄膜鞏膜途徑，但這些路徑主要集中在眼前節，這讓視網膜上的代謝產物難以得到有效清除。解剖學證據進一步支持了前述通路的存在［20］，但仍沒有解釋代謝廢物是如何從眼內排出眼外。2020年WANG等［2］在嚙齒類動物眼中發現了順行清除淀粉樣蛋白β（Aβ）的膠質淋巴通路：在跨篩板壓差（TLPD）和瞳孔收縮的推動下，由睫狀體產生的房水向后與視網膜ISF形成混合液。混合液沿著視網膜神經節細胞（RGCs）軸突運輸，穿過篩板匯集到視網膜靜脈周圍間隙，在該處被硬腦膜淋巴管攝取并離開視神經，整個過程依賴視網膜müller細胞和星型膠質細胞終足上的AQP4，隨后混合液沿著RGCs軸突運輸方向順行地清除眼內Aβ等神經毒性物質，以達到維持視網膜、視神經的液體平衡和保護視網膜內的穩態的作用［21］。眼膠質淋巴系統與腦膠質淋巴系統的運輸方式大體一致，即房水/CSF從動脈周圍間隙進入，與ISF混合后從靜脈周圍間隙排出，最終兩條通路的循環液體在硬腦膜淋巴管處匯集并進入淋巴循環［22］。篩板在該系統中起到了關鍵的樞紐作用，也是其與腦膠質淋巴系統明顯的區別，篩板形變與缺損等異常改變均有可能會影響膠質淋巴系統的清除效率［23］。

2 眼膠質淋巴系統與眼部疾病

2.1 青光眼 青光眼確切的病理機制目前尚無定論，Aβ對視神經的損傷被認為是重要原因之一。視網膜上過量的Aβ會激活小膠質細胞介導的神經炎癥并誘導RGCs的凋亡［24］，而抑制Aβ及淀粉樣前體蛋白（APP）生成的α2腎上腺素能受體激動劑能顯著減少RGCs的凋亡，在體內和體外起到神經保護作用［25］。中樞神經系統內的Aβ主要通過泛素-蛋白酶體途徑、自噬-溶酶體途徑、血液循環等方式被清除［26］，清除途徑的受損是機體發生Aβ錯誤堆積的根本，眼膠質淋巴系統的功能障礙也被證實與視網膜、視神經上Aβ過度地堆積有關［27-28］。

WOSTYN等［17］認為當TLPD增大時，眼膠質淋巴系統在篩板處運輸的阻滯可能是原發性開角型青光眼（POAG）的發生機制，Aβ在篩板附近的沉積是該處視神經損傷的原因。MATHIEU等［27］通過共聚焦顯微鏡觀察小鼠視神經橫斷面的示蹤劑分布后發現，在向DBA/2J小鼠的CSF注射10 kDa右旋糖苷示蹤劑后，與對照組相比，10個月大DBA/2J小鼠視神經內的示蹤劑濃度和分布率均有顯著下降，且其中半數的小鼠表現出與RGCs軸突病變相關的磷酸化神經絲（pNF）免疫反應性的降低，這可能與逆行通路阻滯降低Aβ清除率，進而損傷軸突有關。逆行通路受阻時CSF流體動力學的改變可能是青光眼發生發展的另一個潛在因素，CSF生成率和流出率之差決定了顱內壓（ICP）的大小，而過低的ICP與青光眼的發生率呈正相關［29］，如正常眼壓性青光眼（NTG）患者眼球后3～7 mm處視神經周圍蛛網膜下腔面積更小（即該處CSF壓力更低）［30］。

RANGROO等［28］則認為青光眼的視神經損傷并非由于Aβ清除的減少，反而是Aβ過量的排出誘發了這一過程，并提出順行通路中篩板的缺陷是其根本原因。正常小鼠的眼膠質淋巴運輸過程中，篩板能夠將其前方的細胞外液轉移到RGCs軸突內，進行定向的順行運輸。而DBA/2J小鼠的細胞外液會直接從篩板缺口處流出，這種錯誤的運輸方式會減少液體正常的膠質淋巴運輸。另外，篩板的壓力梯度（TLPG）等屬性的變化可能也參與青光眼病理過程。TLPG為TLPD與篩板厚度的比值，TLPD升高已經在多種類型的青光眼中被觀察到，不僅會對視盤和篩板前的神經等造成機械性損傷［31］，還會造成篩板前表面向后的移位［32］；而與健康人群和高眼壓癥患者相比，NTG患者的篩板也呈現出更薄且曲率更高的傾向［33］。

2.2 視盤水腫 當前眼膠質淋巴系統與視盤水腫的研究主要集中在航天相關神經眼綜合征（SANS），SANS是指長期太空飛行引起的視盤水腫、脈絡膜皺褶、眼球扁平等，宇航員在太空期間或之后被診斷為視盤水腫的概率gt;15％［34］。SANS的發生機制尚不明確，有學者認為這與微重力環境下雙側視神經鞘的擴張和顱內液體的變化有關［35］。而隨著眼膠質淋巴系統的發現，液體和溶質在視神經內的運輸方式有了全新的變化，因此有學者提出宇航員的視盤水腫可能與膠質淋巴系統的運行障礙有關［36-37］。

WOSTYN等［34］提出，SANS的視盤水腫可能是由CSF從眼膠質淋巴系統逆行進入眼內所致。具體過程為：微重力引發液體（包括CSF）在顱內重新分布，并且改變視神經鞘的解剖結構和順應性，從而導致CSF從視網膜中央動脈周圍間隙進入視神經，進而浸潤篩板前的視盤。一項研究微重力對ICP影響的實驗支持了這一觀念，太空環境會阻止受試者直立時ICP的降低，并且其24 h內ICP的測量值始終高于在地球環境中的測量值［38］，又考慮到TLPD對膠質淋巴系統內液體的推動作用，ICP的升高會加速CSF在視神經中的逆行而誘發視盤水腫。也有研究認為，這一視盤水腫的發生也可能因為眼內液體在視神經順行流出的過程中受阻［34］。微重力條件下，ICP升高或CSF在視神經旁視網膜下腔的滯留會引發視神經鞘壓力升高，因而導致正向的TLPD發生逆轉，眼內液體的外排受阻誘發了視盤水腫。而長時間太空飛行與眼部結構關系的研究發現，微重力引起的視盤水腫需要超過30～90 d后受試者視盤周圍脈絡膜的厚度才能回到初始值［39］。考慮到眼后部膠質淋巴系統的清除效率遠低于前部的房水循環［2］，這可能解釋了太空飛行后視盤水腫好轉緩慢的原因。最后，解剖學的證據也驗證了視盤水腫與眼膠質淋巴系統的關系，磁共振成像（MRI）檢測發現大腦白質和基底神經節的血管周圍間隙體積在太空飛行后增加［40-41］。總之，眼膠質淋巴通路中液體在視盤部流出、流入的不平衡可能是這一視盤水腫的新見解，未來通過光學相干斷層掃描技術（OCT）對宇航員視盤結構的監測、通過MRI對其視神經、視神經鞘的分析有望進一步揭示該病的具體機制，從而提供針對性的治療方案與策略，以減少宇航員長期太空生活不必要的眼部損傷。

2.3 TS 該病通常表現為蛛網膜下腔出血伴ICP急性升高引起的玻璃體出血，眼內的出血部位還可在內界膜下、視網膜內、視網膜下間隙等。TS的確切機制尚不明確，其中較為公認的猜想是急性升高的ICP推動CSF進入并擴張視神經鞘，從而機械性壓迫視網膜中央靜脈，致使視網膜血管破裂出血。但是TS也好發于單眼，而ICP作用于雙側視神經會引發雙眼視網膜出血，故該理論仍存在不足。眼膠質淋巴系統的發現為蛛網膜下腔與視網膜之間構建了唯一的血管外解剖通道，因此有學者提出血液沿著該通路入眼可能是TS發生的機制［42-43］。

2007年的一則病例報道首次證實了該觀點，TS患者的術前CT顯示出蛛網膜下腔出血、雙側視神經鞘出血和雙側眼內出血［44］，提示顱內出血可能是通過視神經傳入眼內；為探析TS的微觀病理學，KO等［45］研究了109例TS患者的眼部組織學切片，發現TS顱內出血在視神經鞘內的視神經、硬腦膜下、蛛網膜下腔三部分延續，且視網膜前的出血多呈彌漫狀態，而內界膜下的出血多界限清晰；隨后1例TS患者的T2加權磁共振（MR）圖像顯示，蛛網膜下腔出血進入了雙眼視神經，并且視網膜中央血管周圍間隙由于充血、擴張表現出了高信號強度，作者推測顱內出血是由視神經鞘內的中央血管周圍間隙進入內界膜下［46］；2014年的病例報告進一步驗證了這一猜測，該報告認為血液在視網膜內的擴散是受限的，所以進入玻璃體的血液多來自視網膜脈管系統或者血管周圍間隙［47］。而隨著眼膠質淋巴系統的提出，上述關于TS病理機制的研究得到了印證，當ICP急性升高時，蛛網膜下腔出血可能是從動脈周圍間隙和毛細血管周圍間隙進入視神經，并沿著視神經傳入視網膜、玻璃體。KUMARIA等［48］又提出了1例由原發性玻璃體出血引發腦室出血的病例，并將其稱為“反向TS”，該患者的CT血管造影顯示，其眼部血液從血管周圍間隙進入了體循環，這與膠質淋巴系統的循行一致。此外有報告顯示，玻璃體切除后熒光素血管造影的滲漏部位在視網膜星形膠質細胞基底層附近［49-50］，而這是否與眼膠質淋巴系統中神經膠質細胞這一環節有關，值得進一步研究。

2.4 其他疾病 年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）的發生過程可能也涉及眼膠質淋巴系統的障礙。一方面，AMD和青光眼屬于視網膜退行性疾病，他們和AD共同表現出Aβ和過度磷酸化Tau（phosphorylated Tau，p-Tau）的沉積、慢性炎癥和鐵穩態失衡［51］；另一方面，年齡的增長會影響膠質淋巴系統的清除效率，而這也是AMD的一大風險因素［52］。

3 小結與展望

綜上，眼膠質淋巴系統的發現為開展青光眼、視盤水腫、TS等眼病的發病機制研究提出了新的可能性。但該系統的研究尚處于起步階段，相關病例研究和動物實驗的證據仍不充分，有許多問題亟待回答，而且眼膠質淋巴系統的功能障礙與青光眼Aβ沉積樣改變是否是一個事件的兩個環節而非因果關系，星形膠質細胞、AQP4、血管周圍間隙等環節有何具體作用等問題也有待明確。考慮到類似的解剖結構、生理功能等因素，目前眼膠質淋巴系統的研究主要在嚙齒類動物中進行，因此，為了更深入地評估這一系統，可進一步開展靈長類動物甚至活體的無創顯像研究。未來可確定眼膠質淋巴系統具體調控環節，針對具體環節改善該系統的功能，如利用中藥多靶點、多途徑的優勢促進眼內代謝廢物的清除，這將有機會為青光眼等諸多眼病和一些中樞神經系統疾病的治療帶來希望。

作者貢獻：祝光宇負責文獻檢索、論文的構思與設計、文獻及資料的整理，并撰寫論文初稿；程雨欣負責文章初稿修訂；路雪婧負責指導撰寫思路、最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-11-14；修回日期：2023-02-05）

（本文編輯：王世越）