血清SESN2、HO-1和sCD163對妊娠期高血壓疾病孕婦發生胎兒宮內缺氧的預測價值

車 磊,施莉雯

復旦大學附屬婦產科醫院產科,上海 200090

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是妊娠期特有的并發癥,其發生率約為10%,其發病機制至今未明,對孕婦和患兒構成一定的威脅,是導致不良妊娠結局的重要原因之一[1]。HDCP對胎兒常見的影響是胎盤血流灌注降低,導致胎兒相對缺氧,從而影響胎兒的正常發育,甚至導致并發癥的發生[2]。因此,盡早發現胎兒宮內缺氧,并采取干預措施是預防妊娠不良結局發生的關鍵。Sestrin 2(SESN2)是一種抗氧化蛋白,可以在DNA損傷和缺氧等多種條件下激活。有研究發現血清SESN2水平升高是新生兒預后不良的預測指標,可以作為評估宮內生長受限的指標[3]。血紅素氧化酶1(HO-1)是一種在應激作用下表達的蛋白,在HDCP中水平明顯降低,與子癇前期嚴重程度和妊娠結局有關[4]。可溶性血紅蛋白清道夫受體(sCD163)由單核巨噬細胞產生,為體內血紅蛋白特異性清道夫受體,可與HO-1特異性結合,從而調節機體的炎癥反應[5-6]。本研究通過檢測HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平,觀察這3項指標預測HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1月至2022年12月在本院診治的HDCP孕婦230例作為HDCP組,均符合HDCP的診斷標準[7]。HDCP組孕婦年齡23～40歲,平均(32.90±5.02)歲;孕周36～41周,平均(38.55±1.33)周;孕次0～3次,平均(1.43±0.43)次;根據HDCP的嚴重程度分為妊娠高血壓93例,輕度子癇前期75例和重度子癇前期62例。選擇同期在本院接受產檢的正常妊娠孕婦75例作為正常妊娠組,正常妊娠孕婦無合并癥,年齡23～40歲、平均(32.52±5.66)歲,孕周36～41周、平均孕周(38.48±1.38)周,孕次0～3次、平均(1.43±0.39)次。所有孕婦均為單胎妊娠。排除標準:妊娠前就有高血壓疾病;具有前置胎盤、胎膜早破和胎盤早剝等產科并發癥;胎兒畸形;合并糖尿病和肝腎功能不全;多胎妊娠;臨床資料不完整;智力低下或者有精神性疾病。兩組年齡、孕周和孕次資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1血液標本留取和檢測 孕婦入院后抽取清晨空腹靜脈血5 mL左右,采用血凝儀測定活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間和纖維蛋白原(FIB)水平。采用免疫比濁法測定血清D-二聚體水平。血清SESN2、HO-1和sCD163水平采用酶聯免疫吸附試驗進行測定,所有試劑盒購自美國R&D 公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.2胎兒宮內缺氧的診斷 符合下列條件之一就可以診斷[8]:胎兒心率>160次/分或者<120次/分;基線胎心率無變異,反復出現晚期減速或者變異減速;胎心監護宮縮應激試驗或者縮宮素激惹試驗陽性;胎兒出生后1 min Apgar評分≤7分;頭皮血氣分析出現酸中毒。根據是否發生胎兒宮內缺氧分為宮內缺氧組和無宮內缺氧組。

1.2.3觀察指標 觀察兩組血清SESN2、HO-1和sCD163水平的變化,比較不同嚴重程度的HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平。

2 結 果

2.1兩組血清SESN2、HO-1和sCD163水平比較 HDCP組血清SESN2和sCD163水平明顯高于正常妊娠組(P<0.01),而血清HO-1水平明顯低于正常妊娠組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組血清SESN2、HO-1和sCD163水平比較

2.2不同嚴重程度的HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平比較 重度子癇前期組血清SESN2和sCD163水平明顯高于妊娠高血壓組和輕度子癇前期組(P<0.01),血清HO-1水平明顯低于妊娠高血壓組和輕度子癇前期組(P<0.01);輕度子癇前期組血清SESN2和sCD163水平明顯高于妊娠高血壓組(P<0.01),血清HO-1水平明顯低于妊娠高血壓組(P<0.01)。見表2。

表2 不同嚴重程度的HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平比較

2.3宮內缺氧組和無宮內缺氧組臨床資料比較 根據是否發生胎兒宮內缺氧分為宮內缺氧組(74例)和無宮內缺氧組(156例)。宮內缺氧組血清D-二聚體、FIB、SESN2和sCD163水平明顯高于無宮內缺氧組(P<0.01),而宮內缺氧組的凝血酶原時間及HO-1水平明顯低于無宮內缺氧組(P<0.01)。兩組的年齡、孕周、孕次、BMI、凝血酶時間和活化部分凝血活酶時間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 宮內缺氧組和無宮內缺氧組臨床資料比較

2.4多因素Logistic回歸分析HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的影響因素 以HDCP孕婦是否發生宮內缺氧為因變量(發生=1,未發生=0),以表3中P<0.05的D-二聚體、凝血酶原時間、FIB、SESN2、HO-1、sCD163為自變量(各指標均為原值輸入),進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示:D-二聚體、FIB、SESN2和sCD163水平升高均是HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的危險因素(P<0.05),凝血酶原時間、HO-1水平升高是HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的保護因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的多因素Logistic回歸分析

2.5血清SESN2、HO-1和sCD163水平對HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的預測效能 以HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧為陽性標本,未發生胎兒宮內缺氧為陰性標本。根據2.4多因素Logistic回歸分析得到的方程Y=0.311×XSESN2-0.042×XHO-1+0.221×XsCD163為聯合檢測模型,ROC曲線分析結果顯示,血清SESN2、HO-1和sCD163水平對HDCP孕婦對發生胎兒宮內缺氧具有較高的預測效能,血清SESN2、HO-1、sCD163單項及聯合檢測預測HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的AUC分別為0.823(95%CI:0.768～0.870)、0.868(95%CI:0.817～0.909)、0.848(95%CI:0.795～0.892)、0.960(95%CI:0.926～0.981),聯合檢測的AUC明顯大于SESN2(Z=4.665,P<0.001)、HO-1(Z=4.876,P<0.001)和sCD163(Z=4.228,P<0.001)單項檢測;而SESN2、HO-1、sCD163單項檢測的AUC比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表5和圖1。

圖1 血清SESN2、HO-1和sCD163單項及聯合檢測預測HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的ROC曲線

表5 血清SESN2、HO-1和sCD163單項及聯合檢測對HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的預測效能

3 討 論

HDCP孕婦的病理特征是發生微循環障礙,引起全身小動脈痙攣、臟器的血液灌注量明顯降低,血管的通透性增加,導致胎盤血流量減少及對胎兒血氧供應不足,引起妊娠期各種并發癥,其中最常見的是胎兒宮內缺氧[9-10]。如何早期發現胎兒宮內缺氧對于改善母嬰的預后具有重要的臨床意義[11]。本研究發現宮內缺氧組血清D-二聚體、FIB、SESN2和sCD163水平明顯高于無宮內缺氧組,而宮內缺氧組的凝血酶原時間、HO-1水平明顯低于無宮內缺氧組,多因素Logistic回歸分析發現,D-二聚體、FIB、SESN2和sCD163水平升高均是HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的危險因素,凝血酶原時間、HO-1水平升高是HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的保護因素。故本研究檢測HDCP孕婦血清SESN2、HO-1和sCD163水平,觀察其對胎兒宮內缺氧的預測效能。

本研究發現HDCP組血清SESN2水平明顯高于正常妊娠組,并且隨著HDCP嚴重程度的升高而升高,說明血清SESN2水平是反映HDCP嚴重程度的指標。SESN2是一種在應激反應時產生的誘導蛋白,其主要功能是降低活性氧的積累,參與免疫調節、細胞生長和自噬病理生理過程[12-13]。本研究顯示宮內缺氧組血清SESN2水平明顯高于無宮內缺氧組,多因素Logistic回歸分析顯示血清SESN2水平升高是HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的危險因素。有研究顯示子癇前期孕婦血清SESN2水平較正常妊娠孕婦明顯升高,并且與妊娠不良結局有關[14],其機制可能與子癇前期孕婦胎盤出現缺血再灌注損傷,導致機體大量分泌SESN2,后者能夠降低缺血再灌注損傷對血管內皮的氧化應激損傷,同時SESN2可以通過參與機體自噬、氧化應激等過程影響子癇前期病理生理過程,從而導致不良妊娠結局的發生[10]。本研究顯示血清SESN2為24.67 ng/mL時,預測HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的靈敏度為73.0%,特異度為82.7%,AUC為0.823,說明SESN2對HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧具有較高的預測效能,提示SESN2水平升高孕婦有胎兒宮內缺氧的風險。

本研究結果顯示HDCP組血清HO-1水平明顯低于正常妊娠組,并且血清HO-1水平隨著HDCP嚴重程度的升高而降低,說明血清HO-1水平與HDCP的嚴重程度有關。HO-1主要的功能是降解血紅素,產生一氧化碳能夠緩解低氧和炎癥介質引起的毒性作用,具有抗氧化、抗凋亡和抑制炎癥反應的作用,對于妊娠期維持子宮血管的穩定性和胎盤形成具有重要作用,并認為與妊娠高血壓的發病有關[15]。本研究結果顯示宮內缺氧組血清HO-1水平明顯高于無宮內缺氧組,多因素Logistic回歸分析結果顯示HO-1水平升高是HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的保護因素。胎兒宮內缺氧引起孕婦血清HO-1水平降低可能是由于HDCP孕婦引起胎盤缺血缺氧,進而造成胎盤的微環境破壞,滋養細胞大量溶解,導致HO-1水平明顯下降,與文獻[16]報道的結果一致。本研究顯示血清HO-1為382.91 ng/mL時,預測HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的靈敏度為93.2%,特異度為64.7%,AUC為0.868,說明血清HO-1對HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧具有較高的預測效能,對HO-1水平降低的孕婦是否采取進一步干預措施,需要進一步研究。

本研究結果顯示HDCP組血清sCD163水平明顯高于正常妊娠組,并且隨著HDCP嚴重程度升高而升高,說明sCD163表達與HDCP的發生、發展具有一定的聯系。CD163是清道夫受體超家族成員之一,調節HO-1等抗炎因子的表達[17]。本研究結果顯示宮內缺氧組血清sCD163水平明顯高于無宮內缺氧組,多因素Logistic回歸分析發現血清sCD163水平升高是HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的危險因素。妊娠期糖尿病孕婦血清sCD163水平明顯高于正常妊娠組,并且發現sCD163水平是預測腎功能損傷的重要指標[18]。本研究結果顯示血清sCD163為47.21 μg/mL時,預測HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧的靈敏度為75.7%,特異度為82.1%,AUC為0.848,說明sCD163對HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧具有較高的預測效能。本研究還發現聯合檢測SESN2、HO-1和sCD163水平對HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧具有更高的預測效能,其靈敏度為83.8%,特異度為95.5%,AUC為0.960,明顯高于單項指標檢測的AUC,說明3項指標在預測HDCP孕婦發生胎兒宮內缺氧方面具有某種互補性,其確切機制需要進一步研究。

總之,SESN2、HO-1和sCD163參與了HDCP的發生、發展過程,與HDCP嚴重程度有關,SESN2、HO-1和sCD163聯合檢測有助于對胎兒宮內缺氧狀況的判斷。