機器學習在癲癇疾病診療中的應用*

楊德波 牛彩瑯 李鵬宏 景 瑋

(山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院/山西白求恩醫(yī)院神經內科 太原 030032)

1 引言

癲癇(epilepsy)是一種神經系統(tǒng)常見的慢性病[1-3]，具有高致殘率和高致死率的特點[4]。癲癇發(fā)作的不確定性影響患者生活質量，因此如何提升癲癇發(fā)作的預測準確率、癲癇患者的治愈率仍是較大挑戰(zhàn)。

人工智能(artificial intelligence，Al)是研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴展人類智能的理論、方法、技術和應用系統(tǒng)。機器學習(machine learning，ML)嘗試通過計算來近似或模仿人類識別模式。傳統(tǒng)的ML模型包括支持向量機(support vector machine，SVM)、決策樹、邏輯回歸及隨機森林等。深度學習(deep learning，DL)是ML領域中一個新的研究方向，主要采用多層神經網絡，顯著增強了計算能力[5]。近年來，ML 越來越多地應用于各種醫(yī)療場景，包括腦卒中診斷[6]、肺栓塞診斷[7]、腦動脈瘤破裂風險預測[8]等。ML在癲癇疾病診療中的應用也取得了進展，本文主要對近期ML在癲癇發(fā)作預測、癲癇發(fā)作檢測、癲癇診斷預測、抗癲癇藥物(antiepileptic drug，AED)療效預測及癲癇手術預測方面的應用進行總結分析。

2 機器學習與癲癇發(fā)作預測

準確可靠的癲癇預測系統(tǒng)可以在癲癇發(fā)作前發(fā)出警報，最大限度地減少或避免癲癇發(fā)作造成的損害，因此，癲癇發(fā)作預測極其重要。通過ML解碼癲癇發(fā)作前的異常腦電，可以有效進行癲癇發(fā)作預測。研究表明，DTAFNet[9]、幾何深度學習(geometric deep learning，GDL)[10]、卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)[11]及 SVM[12]等模型顯示出良好的癲癇發(fā)作預測性能。DTAFNet模型對利用顱內和頭皮腦電信號預測癲癇發(fā)作均具有良好性能，但該研究未選取最具代表性的患者腦電數(shù)據(jù)訓練基本模型，未進一步提高模型的訓練速度。GDL獨立受試者癲癇發(fā)作預測器在兩個數(shù)據(jù)集上的預測準確率都超過了95%，但其模型所采用的圖形生成方法有待改進，以便更好地捕獲數(shù)據(jù)中與對象無關的模式。CNN和SVM模型也顯示了良好的預測性能。SVM模型[12]在保持較低的誤預測率的同時，提高了靈敏度。但該模型未在屬于不同患者的訓練和測試數(shù)據(jù)上執(zhí)行，進而未收集關于不同患者發(fā)作前形態(tài)相似性的一些信息。以上研究表明基于腦電信號構建的ML模型可以有效預測癲癇發(fā)作，從而減少癲癇發(fā)作帶來的傷害，見表1。

構建癲癇發(fā)作預測模型，對于減少癲癇患者的發(fā)作，合理管理用藥以及改善生活質量有重要意義。然而，ML臨床應用面臨重大挑戰(zhàn)，包括監(jiān)管問題、大數(shù)據(jù)要求和不明確的性能基準[13]。ML通常需要大量、一致的數(shù)據(jù)集訓練算法。患者的一般情況、不同算法解決方案和統(tǒng)計分析等因素可以積極影響癲癇發(fā)作預測的有效性和可行性[14-15]。

3 機器學習與癲癇診斷預測

癲癇診斷主要依據(jù)病史和腦電圖，對于沒有明確的癲癇發(fā)作以及腦電圖沒有表現(xiàn)出發(fā)作間期癲癇樣放電(interepisodic epileptic discharges，IED)的患者，診斷需要更長時間。此外，不同癲癇專家對IED的判斷不同[16]。因此，基于ML構建癲癇診斷預測模型極為重要，見表2。SVM模型在癲癇診斷預測中也有應用。基于靜息狀態(tài)功能磁共振成像(resting state functional MRI，RS-fMRI)構建SVM模型[17-18]，具有較高準確率和靈敏度，證實了基于有向圖度量的SVM模型可作為臨床顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)診斷的生物標志物。在DL領域，CNN[19]模型在癲癇診斷預測方面也顯示出了較好的預測性能，其可能有助于癲癇診斷實踐。此外，有研究[20]提出基于正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)的DL模型可有效識別兒童TLE患者的癲癇病灶，可用于癲癇患兒的未來診斷。雖然這些研究樣本量有限，但說明了ML技術在成像分析中實現(xiàn)了新的探索。綜上，許多研究已經將ML技術應用于成像數(shù)據(jù)分析。此外，ML技術也能夠從臨床數(shù)據(jù)中診斷癲癇。例如，使用SVM，Won D等[21]檢查對比增益控制的視覺誘發(fā)電位測量，在區(qū)分特發(fā)性全面性癲癇患者方面獲得良好性能。但是，在癲癇診斷預測領域，ML應用推廣存在障礙，包括訓練數(shù)據(jù)集的大小、混雜的臨床變量以及數(shù)據(jù)的可收集性和接受的可變性。

表2 癲癇診斷預測的ML方法概述

4 機器學習與癲癇發(fā)作檢測

4.1 構建癲癇發(fā)作檢測系統(tǒng)的意義

癲癇發(fā)作檢測和診斷通常需要長時間監(jiān)測患者的腦電信號。然而，不同閱圖者之間的主觀異質性及長時間信號的手動檢查過程使其具有挑戰(zhàn)性，因此，構建癲癇發(fā)作檢測系統(tǒng)對于及時識別癲癇發(fā)作具有重要意義。

4.2 構建方法

基于腦電圖信號[22-23]構建SVM模型，在癲癇發(fā)作檢測方面具有良好預測性能，更適合便攜式/可穿戴設備，同時可加快臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)癲癇并對其進行特征描述。但腦電癲癇識別具有挑戰(zhàn)性。DL神經網絡方法為腦電信號自動分類研究開辟新途徑。研究表明，AnoVAE[24]、BRRM-ONASNet[25]以及CNN[26-27]模型在癲癇發(fā)作檢測方面具有較高預測準確率(86.68%～100%)，顯著提高癲癇檢測性能。其中AnoVAE算法具有較高靈敏度和較低假陽性率(false positive rate，F(xiàn)PR)，提高了自動癲癇檢測性能。但是該算法是在住院患者中進行評估的，可能會降低在日常生活中的監(jiān)測性能。BRRM-ONASNet檢測系統(tǒng)框架在一定程度上避免了傳統(tǒng)ML方法的重要非線性特征丟失現(xiàn)象；對比研究表明，基于BRRM的生物標志物有效地識別了癲癇模式，見表3。

表3 癲癇發(fā)作檢測的ML方法概述

4.3 癲癇發(fā)作檢測領域面臨的挑戰(zhàn)

使用ML技術構建模型，提高了癲癇發(fā)作檢測性能，對癲癇早期預警、臨床管理和靶向治療具有重要意義。但癲癇發(fā)作檢測領域仍面臨著眾多挑戰(zhàn)。首先，網絡上公共數(shù)據(jù)集存在不可訪問以及不能便捷獲取數(shù)據(jù)問題；其次，可用于癲癇發(fā)作檢測的數(shù)據(jù)集記錄數(shù)量有限；最后，不同數(shù)據(jù)集采樣頻率不一致，較難將其集成到DL網絡中。建立全面數(shù)據(jù)集有助于開發(fā)準確和穩(wěn)健的模型。

5 機器學習與抗癲癇藥物療效預測

目前癲癇的主要治療方法是AED，主要依靠醫(yī)生主觀預測評估藥物療效，缺乏客觀有效的生物學指標。因此，構建AED療效預測模型至關重要。有研究[28]通過評估13種ML算法在預測AED療效方面的性能，表明隨機森林算法性能最佳。該研究可幫助臨床醫(yī)生更好地預測家族遺傳性全身性癲癇(genetic generalized epilepsy，GGE)患者的預后。但該研究在進行模型訓練時存在一定隨機性，最終結果的數(shù)據(jù)量在實驗數(shù)據(jù)中分布不平衡。有研究[29]將SVM算法與RS-fMRI相結合，在預測AED療效方面顯示出良好性能，為AED病理生理機制和有效性提供關鍵見解。同樣，國內也有相關研究[30]利用SVM算法建立了預測丙戊酸鈉血藥濃度的模型，其準確度、模型預測值與實際觀測值相關性較好，可為臨床制訂個體化給藥方案提供參考。還有研究[31]利用偏最小二乘法(partial least squares，PLS)，對比分析使用左乙拉西坦前后3個月的腦電圖特征，成功預測了TLE患者對AED的臨床反應。此外，基于DL的Transformer 模型[32]在預測AED療效中也顯示出中等性能。以上研究均證明ML技術在預測AED療效方面的能力，對癲癇患者藥物選擇具有指導意義，見表4。

表4 抗癲癇藥物療效預測的ML方法概述

綜上，基于ML模型，可有效預測AED療效，進一步指導醫(yī)生用藥。未來，應考慮應用先進ML技術，解決不平衡分類等問題[26]；同時也應將研究中得到的ML模型在更多的衛(wèi)生保健環(huán)境中進行評估，以進一步確定模型的可推廣性[32]。

6 機器學習與癲癇灶定位及癲癇手術結果預測

癲癇對人類健康有嚴重危害，若明確癲癇灶位置則可進行手術治療。然而，由于許多患者的 MRI 呈陰性，定位癲癇病灶具有挑戰(zhàn)性。基于RS-fMRI 構建的3DCNN模型[33]在識別 TLE 患者癲癇發(fā)作區(qū)方面顯示出較高準確率。定位癲癇灶之后可以對癲癇患者進行術前評估，但尚不確定每位患者的臨床特征和術前評估結果如何結合起來影響術后結果。因此，構建癲癇手術結果預測模型具有重要意義。Sinclair B等[34]基于成人癲癇患者術前MRI和PET成像構建多種ML模型，結果均顯示出中等預測性能。Yossofzai O等[35]利用7個ML模型預測小兒癲癇術后結果，結果顯示XGBoost 性能最佳且優(yōu)于邏輯回歸。從整體上看，上述研究證明ML技術在典型術前評估中獲得的復雜、多模態(tài)數(shù)據(jù)具有癲癇手術結果預測能力，可能改善患者選擇，見表5。

表5 癲癇灶定位及癲癇手術結果預測的ML方法概述

ML方法越來越多地應用于癲癇手術計劃和手術結果預測，針對成人、兒童患者均有相關研究。然而，此類模型應用于臨床實踐仍需要更大、更多樣化的數(shù)據(jù)集進行進一步證實，并需要增加外部驗證相關研究。

7 結語

隨著信息化技術的快速發(fā)展，ML技術已經在癲癇疾病診療研究中得到廣泛應用，同時仍面臨挑戰(zhàn)。一是目前相關研究所用樣本量不大，且現(xiàn)有醫(yī)療環(huán)境在數(shù)據(jù)共享方面還存在較大壁壘，預測模型準確率有待進一步提高[36]。二是ML技術的外部驗證研究非常少，模型應用于臨床實踐仍需要更大、更多樣化的數(shù)據(jù)集進行進一步證實。三是ML對計算機知識背景要求較高，但目前多數(shù)醫(yī)務工作者對該領域了解不多，使其應用受限。隨著ML技術的快速發(fā)展，可推薦醫(yī)務工作者接受ML相關培訓，同時加強計算機科學領域與醫(yī)務工作者的合作[36]。四是在將ML和DL技術引入臨床實踐之前，要解決以下問題：機器可以學習各種圖像特征，包括部分人類無法識別的特征，但是ML的技術機制基本上是無法被理解的。在現(xiàn)實世界中使用機器模型時，如缺乏對工作機制的理解可能會引發(fā)法律和倫理問題[37]，過擬合問題尚待解決，必須開發(fā)標準化的方法以測試各種機器模型功能，以便在臨床實踐中普遍以及精確地應用ML和DL技術。