基于FAERS數據庫的奧拉帕利和尼拉帕利不良事件信號對比與評價

李舒悅,王 佳,郝志英

0 引言

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤,嚴重威脅著婦女健康[1]。近年來,新型靶向藥物的出現為卵巢癌的治療提供了新的可能。多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一類DNA損傷修復酶,當細胞DNA發生斷裂時,PARP可結合到斷裂處,寡集包括組蛋白在內的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的腺苷二磷酸核糖聚合酶以及其他DNA修復酶,完成受損DNA的修復[2]。PARP抑制劑通過合成致死模式,對具有同源重組修復缺陷的腫瘤細胞起到較強的殺傷作用,能大大提高卵巢癌患者的無進展生存期與總生存期[3-4]。2014年,首個PARP抑制劑奧拉帕利先后在歐盟和美國獲批上市,2018年8月,奧拉帕利作為中國首個卵巢癌靶向藥物獲批。尼拉帕利于2017年3月在美國首次上市,同年11月在歐洲獲批,2019年在中國上市[5]。奧拉帕利和尼拉帕利在我國上市時間不長,臨床使用數據較少。為提高PARP抑制劑藥物臨床使用的安全性,對其進行上市后評價,分析藥物不良反應(Adverse drug reaction,ADR)并加以監測和管理是十分必要的。

美國FDA不良事件報告系統(FDA adverse event reporting system,FAERS)數據庫是公開發布的數據庫,收集了由不同地區醫療保健專家、制藥廠商、患者等自發上報的ADE報告,其數據每季度更新1次。本研究擬對FAERS數據庫中奧拉帕利和尼拉帕利不良事件數據進行對比和分析,為奧拉帕利和尼拉帕利的臨床安全用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 數據提取 本研究數據來自FAERS數據庫。OpenVigil 2.1 (http://openvigil.sourceforge.net)是經過德國基爾大學B?hm等學者驗證的藥物警戒工具,提供了一個Web界面來分析藥物警戒性數據[6]。本研究通過OpenVigil 2.1數據平臺查詢FAERS數據庫,分別以“Olaparib”“Niraparib”為檢索詞進行檢索,收集2種藥物從在美國上市(奧拉帕利上市時間為2014年12月,尼拉帕利上市時間為2017年3月)至2022年9月30日的不良事件,收集患者性別、年齡、適應證、給藥途徑、劑量、不良事件名稱、結局、上報國家和日期等信息。

1.2 數據標準化 《監管活動醫學詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)是為藥事管理過程提供的經過醫學確認的術語集,FAERS數據庫中ADE均由MedDRA中的首選術語(Preferred terms,PT)進行編碼。將收集到奧拉帕利和尼拉帕利的ADE根據MedDRA 25.0版中的系統器官分類(System organ class,SOC)進行分類和描述,合并中文含義相同的PT,統計各PT的報告數。

1.3 數據分析 本研究通過比例失衡法中的報告比值比(Reporting odds ratio,ROR)法和比例報告比值(Proportional reporting ratio,PRR)法進行數據挖掘,篩選潛在ADE信號。當目標ADE出現頻率高于整個數據庫背景頻率時,則代表出現ADE信號,且ROR和PRR越大,ADE信號越強,說明目標藥物與目標ADE之間統計學關系越強。ROR與PRR的計算是基于四格表(表1),ROR法中報告數a≥5、且ROR的95%CI下限>1,則為1個信號;PRR法中報告數a≥5、PRR≥2且χ2≥4時,則為1個信號。見表2。本研究納入同時滿足上述ROR和PRR信號要求的ADE,并分別按照ADE發生頻次和信號強度(ROR值)進行排序。

表1 比例失衡法列表

表2 ROR和PRR的計算公式

2 結果

2.1 ADE報告基本信息和人口學特征 截至2022年第3季度,FAERS數據庫中共檢測到ADE報告11 684 377份,其中涉及奧拉帕利7 811份,尼拉帕利14 421份。刪除重復以及不良事件不詳的報告后,篩選得到以奧拉帕利為首要懷疑藥物的報告6 935份,以尼拉帕利為首要懷疑藥物的報告2 568份,報告人口學特征見表3、表4。自2種藥品上市以來,ADE報告數量大致呈逐年上升趨勢,以美國、日本報告最多。由于奧拉帕利和尼拉帕利主要用于卵巢癌的治療,因此,ADE報告以女性患者(74.5%)為主,且ADE報告患者的主要年齡范圍為55歲以上。

表3 奧拉帕利和尼拉帕利ADE報告年度以及患者性別、年齡[例(%)]

表4 奧拉帕利和尼拉帕利ADE報告國家(前5位)

2.2 ADE發生頻次 將ADE按照發生頻次進行排序,奧拉帕利發生頻次排名前20位的ADE如表5所示,主要涉及:全身性疾病及給藥部位各種反應,良性、惡性及性質不明的腫瘤,胃腸系統,血液及淋巴系統疾病,各類檢查,呼吸系統、胸及縱隔疾病,代謝及營養類疾病,腎臟及泌尿系統疾病,共9個SOC,其中發生頻率最高的ADE為“死亡”。其中8個信號未在奧拉帕利藥品說明書中提及。

尼拉帕利發生頻次排名前20位的ADE如表5所示,主要涉及:各類檢查,全身性疾病及給藥部位各種反應,良性、惡性及性質不明的腫瘤,胃腸系統,血液及淋巴系統疾病,精神病類,代謝及營養類疾病,外科及內科的各種操作與治療,腎臟及泌尿系統疾病,各類神經系統疾病,外科及內科的各種操作與治療,共11個SOC,其中“疲勞”的發生頻率最高。其中8個信號未在尼拉帕利藥品說明書中提及。

2.3 ADE信號強度 經ROR法和PRR法共檢測到124個奧拉帕利ADE信號(累及14個SOC)及144個尼拉帕利ADE信號(累及18個SOC)。信號強度排名前10位的ADE見表6。ADE信號的SOC分布見圖1。奧拉帕利和尼拉帕利的ADE信號主要集中在血液及淋巴系統疾病、胃腸系統、各類檢查等方面。其中奧拉帕利的生殖系統及乳腺疾病、免疫系統疾病、外科及內科各種操作與治療、精神病類ADE信號少于尼拉帕利。

表6 奧拉帕利和尼拉帕利信號強度排名前10位的ADE

3 討論

3.1 ADE報告檢索與篩選結果 FAERS數據庫初始檢索到奧拉帕利相關ADE報告7 811份,尼拉帕利14 421份,尼拉帕利的ADE報告數約為奧拉帕利的2倍。尼拉帕利的上市時間晚于奧拉帕利,且年銷量僅為奧拉帕利的1/3,因此,在真實世界中尼拉帕利的ADE發生頻率更高。然而,考慮到ADE相關內容信息不完整的ADE報告可能會影響數據的質量和分析的結果,本研究排除了信息不完整的報告。6 935份(88.8%)奧拉帕利ADE報告不良事件信息完整,納入研究。但尼拉帕利的ADE報告僅有2 568份(17.8%)納入后續統計。尼拉帕利報告缺失值較多的原因尚不明確,但排除低質量報告后,大大增加了后續分析的可靠性。本研究合并了中文含義相同的ADE,但部分PT如腫瘤進展、腫瘤轉移、全血細胞減少、血液系統毒性、骨髓衰竭等存在語義交叉,不能簡單合并,對其分別統計后,根據SOC進行分類。

3.2 奧拉帕利高頻次ADE 奧拉帕利發生頻次在前20位的ADE大多被藥品說明書記載,包括:惡心、貧血、疲勞、血小板計數下降、食欲下降、全血細胞減少、血紅蛋白降低、白細胞計數下降和中性粒細胞計數下降,與藥品說明書較為一致,主要表現在血液系統以及胃腸系統2種SOC中。超過20%的患者會出現上述不良反應[7],后者屬于抗腫瘤治療的普遍不良反應,一般反應較輕,在患者可以耐受的情況下,可繼續進行抗腫瘤治療[8-9]。

奧拉帕利說明書中,“注意事項”下提及骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病(MDS/AML)不良反應。一項薈萃分析結果顯示,PARP抑制劑可增加MDS/AML的風險,發生率為0.73%[10]。發生MDS/AML的患者多為BRCA基因突變攜帶者[11]。研究顯示,奧拉帕利的暴露時間和年齡可能是MDS/AML發生的危險因素[12-13]。在奧拉帕利治療期間需特別注意MDS/AML的發生,特別是療程較長的老年患者,一旦確診應停止奧拉帕利治療,并進行適當治療。

奧拉帕利發生頻次較高但未被說明書提及的ADE包括腸梗阻、間質性肺病、腎功能損害等。目前,尚無奧拉帕利致腸梗阻和腎功能損害的文獻報道,有1例間質性肺病的文獻報道[14]。“腎功能損害”的概念較廣,目前尚不明確奧拉帕利損傷腎功能的具體表現。然而,有研究表明,奧拉帕尼可能使肌酐水平升高,但不影響腎小球濾過率(GFR),因此,用肌酐計算eGFR,將會低估患者的腎功能[15]。綜上,提示醫生需在治療期間對患者進行全面的監測,特別是腎功能的評估,盡早識別ADR的發生。

另外,頻次較高的ADE還包括抗腫瘤治療失敗導致的腫瘤進展、腫瘤轉移、腫瘤復發等腫瘤相關SOC的信號。這些信號與腫瘤患者原患疾病的癥狀出現重疊,提示患者腫瘤的進展或者復發情況,因此,說明書不良反應中未收錄。

3.3 尼拉帕利高頻次不良事件 尼拉帕利發生頻率前20位的不良事件中,血小板計數下降、疲勞、惡心、高血壓、貧血、便秘、失眠、嘔吐、食欲下降、腎功能損害、白細胞計數下降、血肌酐升高已記載于說明書中。此外,尼拉帕利的高頻次不良事件包括住院和治療中斷,表明尼拉帕利的ADE對患者治療的影響較大,且可能較嚴重。

尼拉帕利說明書中未提及的高頻次不良事件中,排除與腫瘤控制相關的腫瘤進展、腫瘤復發、腫瘤標志物增加等,新的ADE包括紅細胞計數下降和外周神經病變。雖然說明書和文獻中未明確提出,但考慮紅細胞計數下降與尼拉帕利治療導致的貧血等血液毒性相關。有研究表明,PARP抑制劑會影響紅細胞的壽命,導致紅細胞減少[16],因此,對PARP選擇性更高的尼拉帕利對紅細胞的毒性可能更大。目前,尚無尼拉帕利導致外周神經病變的報道,但卵巢癌化療所導致周圍神經病變較為常見[17],在尼拉帕利等靶向治療中應注意此類ADR的發生。

3.4 新的ADE風險信號 本研究采用PRR法和ROR法計算ADE信號強度,篩選出與目標藥物相關性較高的124個奧拉帕利ADE信號和144個尼拉帕利ADE信號。但計算方法只能表明藥物與ADE信號有統計學關聯,僅具提示作用,明確的因果關系還需要進一步研究和評估才可用于指導臨床制定和調整治療方案。

奧拉帕利ADE信號前10位的ADE中,出現了7個新的高風險信號:白細胞計數增多,巨細胞病毒性胃炎,癌性淋巴管炎,腫瘤標志物增加,惡性腹水,肝膽疾病,葉酸缺乏。尼拉帕利信號強度前10位的ADE中,出現了9個新的高風險信號:腫瘤標志物增加,CT異常,體能下降,心臟負荷試驗異常,急診,腫瘤復發,紅細胞計數異常,指甲痛,活動減少。由于PRR法和ROR法具有靈敏度高,特異性低,可能出現假陽性結果的特點[18],考慮奧拉帕利的“白細胞計數增多”和“巨細胞病毒性胃炎”,以及尼拉帕利的“心臟負荷試驗異常”信號強度高但出現頻次較低,且目前尚無研究支持,可能為假陽性信號。其余ADE作為新的高風險信號,提示醫師需予以高度關注,在臨床實踐中應引起高度警惕。

3.5 奧拉帕利與尼拉帕利的不良事件信號對比 尼拉帕利的ADE發生頻率可能更高,涉及的SOC更多,影響的器官系統更廣泛,具有失眠、高血壓、腎功能損害等奧拉帕利沒有的不良事件。而奧拉帕利血液毒性更強,MDS/AML發病率更高,可能會出現感染及侵染類疾病,如呼吸道感染、間質性肺病以及關節痛/肌痛等特殊不良事件。

在治療過程中應特別注意兩種藥物對各個器官系統的影響,密切監測,預防不良事件的發生。兩種藥物在臨床使用中應當權衡利弊,謹慎使用,針對患者不同的身體狀況以及可能發生的不良反應合理選擇藥物。PARP抑制劑總體上毒性低于化療藥物,但仍需對其可能會發生的不良反應進行嚴格管理,除了對常見的血液毒性做好監測外,對少見的MDS/AML、感染類疾病等不良反應的發生也應引起足夠的重視。

3.6 局限性 本研究存在一些局限性,如FAERS數據庫來源冗雜,數據信息缺失較多,篩除大部分尼拉帕利的ADE報告可能會造成數據的偏倚。FAERS報告大部分來源于歐美國家,可能存在種族偏倚。同時,在信號挖掘方法上,可能會出現一些假陽性信號等。期待后續真實世界臨床大數據研究對兩種藥物的不良反應數據進行深入對比和評價,以提高奧拉帕利和尼拉帕利在臨床使用中的安全性和有效性。