蒙特卡洛模擬評價頭孢哌酮舒巴坦鈉延長輸注治療鮑曼不動桿菌血流感染給藥方案

鄧貴新,劉 峰

0 引言

鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii)屬于非發酵革蘭陰性桿菌,為不動桿菌類的代表菌,易在人體皮膚、胃腸道、呼吸道及醫院環境定植,是條件致病菌,當患者免疫功能低下時,該菌會成為致病菌。近年來,隨著免疫抑制劑、激素的使用,侵入性操作的增加以及廣譜抗菌藥物的應用,鮑曼不動桿菌的分離率、感染率及耐藥率明顯上升,其引起的血流感染亦呈不斷上升趨勢,鮑曼不動桿菌引起的血流感染由2020年的2.4%上升至2021年的2.8%[1-2]。鮑曼不動桿菌血流感染時,臨床可選擇的抗菌藥物非常有限,鮑曼不動桿菌血流感染已成為全球性的公共衛生問題。

頭孢哌酮舒巴坦鈉為第三代頭孢菌素頭孢哌酮和舒巴坦組成的復合制劑,對鮑曼不動桿菌具有良好的抗菌作用。舒巴坦在體外與頭孢哌酮聯合對不動桿菌存在協同抗菌活性,因此,《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》將頭孢哌酮舒巴坦鈉作為治療鮑曼不動桿菌感染的一線藥物[3]。頭孢哌酮舒巴坦鈉屬于時間依賴性抗菌藥物,預測頭孢哌酮舒巴坦鈉抗菌治療效果的PK/PD靶指數是其游離的血藥濃度水平維持在目標菌株最低抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration,MIC)之上的時間(即%fT>MIC)占給藥間期的百分比[4]。根據《抗菌藥物藥代動力學藥效學理論臨床應用專家共識》[5],血流感染時,時間依賴性抗菌藥物在給予充分劑量的基礎上可延長輸注時間來提高%fT>MIC,以提高臨床療效;同時也提出,可根據蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation,MCS)來評價臨床抗菌藥物給藥方案,以克服單點估計法中存在的藥代動力學(Pharmacokinetics,PK)和藥效學(Pharmacodynamics,PD)數據均為單點估計值,而未考慮PK參數個體間和個體內的變異及細菌MIC分布情況的缺陷。為此,本文基于醫院2022年院內鮑曼不動桿菌血流感染對頭孢哌酮舒巴坦鈉的耐藥性數據,利用MCS法探討不同輸注時間及不同給藥方案在不同MIC值下對頭孢哌酮舒巴坦鈉暴露的影響,以抗菌藥物的PK/PD靶指數為目標值,達標概率(Probability of target attainment,PTA)和累積反應分數(Cumulative fraction of response,CFR)作為效應指標,根據PK/PD效應值評價和優化頭孢哌酮舒巴坦鈉延長輸注治療院內鮑曼不動桿菌血流感染給藥方案,為臨床制定頭孢哌酮舒巴坦鈉延長輸注治療院內鮑曼不動桿菌血流感染給藥方案提供參考。

1 材料與方法

1.1 MIC分布 根據院內耐藥性監測報告,在去除同一患者重復分離菌株及污染菌株后,2022年全院共檢出34株鮑曼不動桿菌血液標本。采用VITEK2儀器微量肉湯稀釋法藥敏試驗數據,根據2022年美國臨床實驗室標準化協會(Clinical Laboratory Standards Institute,CLSI)的解釋標準,判斷抗菌藥物敏感(S,MIC≤16 μg/ml)、中介(I,32 μg/ml≤MIC≤64 μg/ml)和耐藥(R,MIC≥128 μg/ml),收集鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦鈉的敏感率、中介率、耐藥率數據。2022年我院鮑曼不動桿菌血流感染對頭孢哌酮舒巴坦鈉的耐藥性情況見表1。對表1耐藥數據按照離散均勻分布進行計算,鮑曼不動桿菌血流感染對頭孢哌酮舒巴坦鈉的MIC值分布頻率見表2。

表1 血流感染鮑曼不動桿菌敏感性結果分布情況

表2 血流感染鮑曼不動桿菌MIC值分布情況

1.2 給藥方案 根據藥品說明書、《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[3]、文獻報道[6-7]和院內常用給藥方案,以及頭孢哌酮舒巴坦鈉的穩定性研究文獻[8],對頭孢哌酮舒巴坦鈉(1∶1)4種給藥方案(2 g q8h、2 g q6h、3 g q8h、3 g q6h)的5種輸注時間(0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h)進行考察。

1.3 頭孢哌酮舒巴坦鈉PK參數 頭孢哌酮舒巴坦鈉中,發揮抗鮑曼不動桿菌作用的是舒巴坦,因此,模擬參數來源于已發表文獻的舒巴坦PK參數[9],其中f=0.62,CLt=(267±49)ml/min,Vd=(18.0±1.0)L。

1.4 PK/PD效應靶標及數學模型 頭孢哌酮舒巴坦鈉的PK/PD靶指數為%fT>MIC,一般認為接近最大殺菌效果所需的%fT>MIC目標為給藥間隔的60%[10],因此,以舒巴坦%fT>MIC>60%為靶標,采用基于一室模型的%fT>MIC的靜滴公式[11],即%fT>MIC={Tinf-[ln(R0/CL)/(R0/CL-MIC)]×Vd/CL+ln[(R0/CL-R0/CL×e(-CL/Vd×Tinf))/MIC]×Vd/CL}×100/DI。式中,f為游離分數,ln為自然對數,Tinf為輸注時間,R0為零級輸注速率,R0=(dose×f/Tinf),dose為24 h給藥劑量(以舒巴坦計算),CLt為每小時總清除率,Vd為表觀分布容積,e為自然常數,DI為給藥間隔。

1.5 MCS模擬 采用Oracle Crystal Ball軟件(V11.1.2.1.000)對頭孢哌酮舒巴坦鈉各給藥方案和不同輸注時間進行MCS。本研究設置10 000次的運行次數,置信區間設置為95%。假設藥動學參數Vd和CLt服從對數正態分布,MIC服從自定義分布,計算鮑曼不動桿菌某一特定MIC值下的PTA,以PTA>90%確定目標性治療理想給藥方案[12];根據鮑曼不動桿菌的MIC值分布頻率,計算各給藥方案和不同輸注時間治療鮑曼不動桿菌血流感染目標靶值的CFR,以CFR>90%確定經驗性治療理想給藥方案[12]。

1.6 敏感性分析 再次假設藥動學參數Vd和CLt服從對數正態分布,MIC服從自定義分布,Tinf服從[0.5,4]h的均勻分布,對頭孢哌酮舒巴坦鈉4種給藥方案在既定的MIC分布頻率下進行MCS,并對模擬的PK參數Vd和CLt、PD參數MIC值以及輸注時間Tinf進行敏感性分析,通過敏感性分析,確定影響頭孢哌酮舒巴坦鈉PK/PD效應的主要影響因素[13]。

2 結果

2.1 不同給藥方案和輸注時間對于鮑曼不動桿菌血流感染的目標治療 頭孢哌酮舒巴坦鈉不同給藥方案和不同輸注時間下在特定MIC值的PTA詳見表3,其PTA趨勢圖見圖1～圖4。結果顯示,對于2 g(q8h)給藥方案常規輸注0.5 h和1 h,以及3 g(q8h)給藥方案常規輸注0.5 h條件下,對所有MIC值,其PTA均<90%。2 g(q8h)和3 g(q8h)給藥方案中,即使延長輸注時間至4 h,當MIC分別≥8 μg/ml和≥16 μg/ml時,其PTA均<90%。2 g(q6h)給藥方案中,在MIC≤2 μg/ml和≤4 μg/ml時,輸注時間分別為0.5 h和1 h能滿足PTA>90%的PK/PD達標概率;當MIC≤8 μg/ml時,輸注時間2 h和3 h給藥方案的PTA均可達到90%以上;當MIC=16 μg/ml時,輸注時間4 h的PTA為98.04%,可達到PTA>90%的目標。3 g(q6h)給藥方案中,輸注時間0.5 h和1 h在MIC≤4 μg/ml時,均能滿足PTA>90%的PK/PD達標概率;當MIC≤8 μg/ml時,輸注時間2 h能獲得>90%的PTA;當MIC≤16 μg/ml時,輸注時間3 h和4 h均能滿足PTA>90%。當MIC≥32 μg/ml時,不管何種給藥方案和輸注時間,其PTA均<90%,即不能達到預期的藥效學目標。

圖1 2 g(q8h)給藥方案在不同輸注時間下PTA趨勢圖

表3 各模擬給藥方案在不同輸注時間下對不同MIC值的PTA(%)

2.2 不同給藥方案和輸注時間對于鮑曼不動桿菌血流感染的經驗治療 頭孢哌酮舒巴坦鈉不同給藥方案在不同輸注時間治療院內鮑曼不動桿菌血流感染的CFR結果詳見表4。從表4可知,對于同一給藥方案,延長輸注時間,CFR值增加;輸注時間相同條件下,增加給藥劑量或者增加給藥頻次,CFR值亦增加,但即使給藥劑量和給藥頻次增至3 g(q6h),輸注時間延長至4 h,其CFR值亦只有68.65%,遠小于90%的藥效學目標。

表4 各給藥方案不同輸注時間治療鮑曼不動桿菌血流感染的CFR

2.3 影響PK/PD效應的敏感因素分析 頭孢哌酮舒巴坦鈉不同給藥方案下Vd、CLt、MIC和Tinf對CFR的敏感因素分析結果詳見表5,從表5可知,MIC值的敏感率范圍為-71.1%～-68.8%,Tinf敏感率范圍為17.3%～22.0%,CLt敏感率范圍為-12.7%～-6.7%,Vd敏感率范圍為0.1%～1.7%。

表5 各給藥方案治療鮑曼不動桿菌血流感染的敏感因素分析

3 討論

從表3可知,在同一輸注時間和同一MIC值,通過減少頭孢哌酮舒巴坦鈉單次給藥劑量,增加給藥頻次,在較低日劑量條件下,反而可獲得更好的臨床療效,如MIC為2 μg/ml和輸注時間為0.5 h條件下,3 g(q8h)和2 g(q6h)給藥方案的PTA分別為68.39%和97.36%,表明2 g(q6h)給藥方案雖然日劑量小于3 g(q8h)給藥方案,但臨床療效卻優于3 g(q8h)給藥方案;而在同一給藥方案中,延長輸注時間,其PTA亦增加,這體現了時間依賴性抗菌藥物的特點:通過增加給藥頻次或延長輸注時間均可獲得較好的效果[14-15]。從圖1可知,通過延長輸注時間,雖然可提高鮑曼不動桿菌血流感染的抗菌效果,但對于2 g(q8h)給藥方案,頭孢哌酮舒巴坦鈉存在一個MIC臨界值,使得MIC低于該臨界值時,可通過延長輸注時間滿足PTA>90%,而當MIC高于該臨界值時,即使延長輸注時間至4 h,其PTA也迅速向<90%發生轉折。如:當MIC為4 μg/ml,延長輸注時間至4 h時,其PTA為99.73%,而當MIC為8 μg/ml時,其PTA降為74.67%,因此,2 g(q8h)給藥方案的MIC臨界值是4 μg/ml。結果表明,當MIC≤4 μg/ml時,可通過延長輸注時間獲得PTA>90%的達標概率;而當MIC>4 μg/ml時,延長輸注時間雖然能夠提高PTA,但想獲得PTA>90%的藥效學目標,還需要考慮增加給藥劑量或給藥頻次。同樣,從圖2可知,3 g(q8h) 給藥方案的MIC臨界值為8 μg/ml,而從圖3和圖4可知,2 g(q6h)和3 g(q6h)2種給藥方案的MIC臨界值均為16 μg/ml,表明當鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦鈉敏感,且MIC值處于臨界高值,即MIC為16 μg/ml時,可選用日劑量較小的2 g(q6h)給藥方案,延長輸注時間至4 h即能達到PTA>90%的藥效學目標。但當鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦鈉中介,即MIC為32 μg/ml時,即使采用3 g(q6h)給藥方案,已超出說明書推薦的舒巴坦最大日劑量6 g,且延長輸注時間至4 h,其PTA由2 g(q6h)給藥方案的0.9%升至67.69%,但PTA仍<90%。如要達到PTA>90%目標值,需考慮增加舒巴坦劑量。雖然國外對于多重耐藥鮑曼不動桿菌、泛耐藥鮑曼不動桿菌推薦舒巴坦日劑量為8 g,但高劑量高頻次給藥往往會增加藥物不良反應[16],臨床中仍需在安全性和有效性中權衡利弊關系。

圖2 3 g(q8h)給藥方案在不同輸注時間下PTA趨勢圖

圖3 2 g(q6h)給藥方案在不同輸注時間下PTA趨勢圖

圖4 3 g(q6h)給藥方案在不同輸注時間下PTA趨勢圖

MCS結果表明,當MIC≤4 μg/ml時,有多種給藥方式可使PTA>90%。如3 g(q6h)給藥方案在常規輸注時間,2 g(q6h)給藥方案延長輸注時間至1 h,3 g(q8h)給藥方案延長輸注時間至3 h,2 g(q8h)給藥方案延長輸注時間至4 h,均可獲得理想的PK/PD效應。而當分離菌株MIC值處于敏感且較高值,即MIC為8 μg/ml時,4種給藥方案在常規輸注時間下已無法使PTA>90%,只有較高日劑量的給藥方案(3 g,q8h)延長輸注時間至4 h,或2 g (q6h)和3 g (q6h)2種給藥方案延長輸注時間至2 h及以上才能使PTA>90%;而當MIC值處于敏感且臨界高值,即MIC為16 μg/ml時,只有2 g (q6h)和3 g (q6h)2種給藥方案需延長輸注時間至3 h及以上才能獲得理想的PK/PD效應。結果提示,當分離菌株敏感且MIC值較小時,頭孢哌酮舒巴坦鈉傳統輸注給藥和延長輸注給藥均能達到很好的療效,當分離菌株敏感但MIC處于高值或臨界高值,在常規輸注時間頭孢哌酮舒巴坦鈉已達或超過說明書最大日劑量仍不能取得較好的藥效學條件下,延長輸注時間仍能發揮藥效,達到臨床殺菌效果。因此,延長輸注給藥方案在藥敏處于敏感且高值或臨界高值時才有顯著性優勢,取得的獲益更大,表明藥敏試驗中的MIC值對制訂合理的給藥方案非常重要。從表5的敏感因素分析亦可知,MIC值敏感率為-71.1%～-68.8%,是影響頭孢哌酮舒巴坦鈉治療鮑曼不動桿菌血流感染的最主要因素,遠高于Vd、CL和Tinf,而且呈負相關,即MIC值越大,效果越差。而第二影響因素是Tinf,敏感率為17.3%～22.0%,且呈正相關,即輸注時間越長,獲得的PK/PD效應越好,但對于每種給藥方案,當MIC值大于臨界值時,延長輸注并不能顯著增加PK/PD靶值,反映了延長輸注給藥獲得的PK/PD增效對分離菌株MIC值具有一定的選擇性,臨床個體化用藥應結合藥敏試驗,選擇合理的給藥劑量、頻次和輸注時間。

CFR可根據一段時間內菌株群體的MIC分布頻率計算而得,可預測在獲知具體MIC值之前經驗性治療的效果,因此反映的是菌株群體的治療效果[17]。從表4可知,同種給藥方案條件下,隨著輸注時間的延長,均能獲得較常規輸注時間更高的CFR,但4種給藥方案在所有輸注時間內,CFR均<90%,表明所有給藥方案和輸注時間均不能達到滿意的治療效果,提示對于整體鮑曼不動桿菌血流感染(并非具體鮑曼不動桿菌菌株),采用延長輸注經驗性治療來增加頭孢哌酮舒巴坦鈉抗鮑曼不動桿菌血流感染的效果非常有限。究其原因可能為每種給藥方案均存在一個MIC臨界值,而該臨界值內均為敏感菌株,對于中介或耐藥菌株,延長輸注反而因降低了血藥谷濃度不利于增加PK/PD的暴露。臨床中應考慮聯合用藥來取得更好的治療效果,這與李歡等[18]的研究一致,亦和《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[6]中的意見一致。

本研究利用MCS評價了頭孢哌酮舒巴坦鈉延長輸注治療院內鮑曼不動桿菌血流感染的適宜性,在現有耐藥形勢嚴峻的情況下,延長輸注為抗鮑曼不動桿菌血流感染治療提供了不同的選擇。鑒于病原菌MIC值對制定方案的重要性,臨床實踐中應盡可能地采用本地區的耐藥監測報告來進行MCS,及時調整抗感染治療方案。盡管本文從理論上為臨床制定頭孢哌酮舒巴坦鈉治療鮑曼不動桿菌血流感染提供了參考,但還需基于真實世界的臨床實測數據對MCS結果進行驗證,以進一步優化推薦的給藥方案[19-20]。

綜上,頭孢哌酮舒巴坦鈉延長輸注治療鮑曼不動桿菌血流感染所獲得的PK/PD增效對MIC值具有一定選擇性,對處于敏感高值或臨界高值的菌株更適合延長輸注,采用延長輸注經驗性治療鮑曼不動桿菌血流感染可能面臨治療的失敗,聯合用藥經驗性治療更有意義。臨床應重視耐藥性監測報告和細菌培養結果,從而制定更加合理的經驗性和個體化給藥方案。