基于專項集采的真實世界2型糖尿病胰島素轉(zhuǎn)換應用分析

代雪飛,畢紅朋,杜 娟

0 引言

2022年胰島素專項集采全面開展,安徽省醫(yī)療保障局發(fā)布《關于做好第六批國家組織藥品集中采購(胰島素專項)中選結(jié)果落地實施工作的通知》[1],2022年5月30日,胰島素專項集采落地安徽。胰島素專項集采執(zhí)行過程中,出于療效、價格、個別產(chǎn)品實際采購進度低于序時進度等原因,存在不同胰島素之間轉(zhuǎn)換應用的情況,即種類不變而轉(zhuǎn)換為不同廠家的胰島素或改變原有治療方案而轉(zhuǎn)換為其他類型的胰島素。本研究分析基于專項集采環(huán)境下真實世界T2DM胰島素轉(zhuǎn)換使用情況,為進一步推進專項集采政策的實施提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 病例篩選 將2022年5月30日至12月30日期間我院經(jīng)內(nèi)分泌與代謝病科醫(yī)生診療后進行了胰島素轉(zhuǎn)換使用的T2DM患者作為觀察對象。病例篩選標準:①年齡>18歲;②符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中T2DM診斷標準[2];③專項集采后降糖藥物方案調(diào)整僅為胰島素轉(zhuǎn)換;④具有正常溝通交流能力。排除標準:①妊娠期患者;②有嚴重基礎疾病。其中更換不同通用名胰島素的為A類轉(zhuǎn)換,胰島素通用名不變僅更換廠家的為B類轉(zhuǎn)換,共篩選出167例,其中A類轉(zhuǎn)換115例,B類轉(zhuǎn)換52例。

1.2 評價方法 患者胰島素轉(zhuǎn)換使用3個月后進行轉(zhuǎn)換前后的觀察,主要評價維度為有效性、安全性、依從性和經(jīng)濟性。有效性評價指標為空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、24 h平均血糖(Mean blood glucose,MBG)、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDL-C)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL-C);安全性方面為是否發(fā)生過無癥狀性低血糖(血糖≤3.9 mmol/L,但無典型低血糖癥狀)、癥狀性低血糖(血糖≤3.9 mmol/L,且有典型低血糖癥狀)、嚴重低血糖(發(fā)生低血糖后不能自救,需他人協(xié)助方可恢復神智)、相對性低血糖(有低血糖癥狀,但血糖>3.9 mmol/L)、過敏反應;依從性影響因素為患者對轉(zhuǎn)換前后的胰島素使用知曉情況,包括注射次數(shù)、保存方法、針頭規(guī)格、注射時注意事項、進餐時間,每項1～3分,不知曉、基本知曉、知曉分別計1分、2分、3分;經(jīng)濟性方面為胰島素轉(zhuǎn)換前后日均降糖藥品費用、日均胰島素費用、日均胰島素費用占比。日均降糖藥品費用為患者每日使用的降糖藥品總價,日均胰島素費用為每日消耗的胰島素價格,日均胰島素費用占比=日均胰島素費用/日均降糖藥品費用×100%。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批(批件號:PJ-YX2022-031),嚴格遵循赫爾辛基宣言。

2 結(jié)果

2.1 胰島素轉(zhuǎn)換前后有效性比較 167例T2DM患者胰島素轉(zhuǎn)換前后有效性比較見表1。A類轉(zhuǎn)換后2hPG、MBG、HbA1c較轉(zhuǎn)換前明顯降低,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01);B類轉(zhuǎn)換后2hPG較轉(zhuǎn)換前降低,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。其他T2DM相關性控制指標,如BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)果顯示,無論是更換不同通用名胰島素還是胰島素通用名不變僅更換不同廠家,均不會降低T2DM患者治療的有效性,且在血糖控制方面更為有效,均為有效轉(zhuǎn)換。

表1 胰島素轉(zhuǎn)換前后有效性比較

2.2 胰島素轉(zhuǎn)換前后安全性比較 患者胰島素轉(zhuǎn)換前后安全性比較見表2,A類轉(zhuǎn)換后患者相對性低血糖發(fā)生率升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),B類轉(zhuǎn)換前后差異無統(tǒng)計學意義。

表2 胰島素轉(zhuǎn)換前后安全性比較

2.3 胰島素轉(zhuǎn)換前后依從性影響因素比較 從表3可見,A類轉(zhuǎn)換后,患者對胰島素注射時注意事項、進餐時間知曉的評分均低于轉(zhuǎn)換前(P<0.05),B類轉(zhuǎn)換前后患者依從性影響因素評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 轉(zhuǎn)換前后胰島素使用知曉情況比較

2.4 胰島素轉(zhuǎn)換前后經(jīng)濟性比較 患者胰島素轉(zhuǎn)換前后經(jīng)濟性比較見表4,A類和B類胰島素轉(zhuǎn)換后日均降糖藥費用、日均胰島素費用、日均胰島素費用占比均有所下降,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 胰島素轉(zhuǎn)換前后經(jīng)濟性比較

2.5 胰島素轉(zhuǎn)換主要類型及相關問題匯總 167例胰島素轉(zhuǎn)換主要類型及典型代表見表5?；颊邔Σ煌葝u素注射方式知曉不足可造成血糖波動,任何類型的胰島素轉(zhuǎn)換應用初期都應重視并防止低血糖的發(fā)生。

表5 胰島素轉(zhuǎn)換主要類型及相關問題匯總

3 討論

在糖尿病治療中,胰島素的需求量大。此次國家第六批胰島素專項集采是從化學藥品邁入生物制品集采的第一步[3]。同既往的化學藥品集采有所不同,胰島素專項集采覆蓋面廣,目的在于降價而非減少用藥品種。

本研究中,醫(yī)院目錄內(nèi)23個胰島素品種中,有22種在集采范圍內(nèi),且價格降幅較大,最低下降32.58%,最高下降67.60%。

胰島素專項集采報量方式更為彈性化,參與集采的醫(yī)療機構(gòu)可根據(jù)臨床實際需求及使用情況進行報量,同時,協(xié)議采購量的使用進度也成為醫(yī)療機構(gòu)需要跟進的管控指標[4-5]。由于療效、價格、部分品種實際采購進度低于序時進度等多重原因,胰島素在實際應用中存在著主觀或客觀方面的轉(zhuǎn)換使用情況[6]。醫(yī)療機構(gòu)在集采周期內(nèi)需要完成約定采購量,針對個別使用進度較為滯后的品種會提醒醫(yī)生優(yōu)先使用,出于藥品持續(xù)使用的安全性,在征求患者同意的情況下存在同種胰島素不同廠家轉(zhuǎn)換的情況。不同類型胰島素起效時間、達峰時間、維持時間、注射方式、進餐時間、作用特點等均有差異,同種類型不同廠家的胰島素由于生產(chǎn)工藝無法精確復制,胰島素的理化性質(zhì)不完全相同。因此,實際應用中,胰島素轉(zhuǎn)換的有效性和安全性應該成為臨床藥師藥學監(jiān)護的重點[7-8]。

本研究中,不同類型胰島素轉(zhuǎn)換后,患者2hPG、MBG、HbA1c下降,同種胰島素不同廠家轉(zhuǎn)換后,2hPG降低,T2DM其他控制指標如血脂等轉(zhuǎn)換前后差異無統(tǒng)計學意義,提示167例轉(zhuǎn)換均為有效轉(zhuǎn)換,能夠切實降低血糖。115例不同類型胰島素轉(zhuǎn)換后相對性低血糖發(fā)生率升高,考慮與不同類型胰島素的藥代動力學/藥效學(PK/PD)特性及患者用藥依從性相關。如精蛋白人胰島素混合注射液(30R)和精蛋白人胰島素混合注射液(50R)。二者所含短效和中效胰島素比例不同,30R中含有30%短效胰島素和70%中效胰島素,而50R中各占50%。因此,50R控制餐后血糖更佳,而30R控制下一餐餐前血糖優(yōu)于50R。30R轉(zhuǎn)換為50R可能出現(xiàn)餐后低血糖,但下一餐餐前血糖控制不佳。因此,50R轉(zhuǎn)換為30R初期要密切監(jiān)護可能出現(xiàn)餐后低血糖。甘精胰島素(3 ml∶300 U)每1 ml含100 U胰島素,簡稱甘精U100,甘精胰島素(1.5 ml∶450 U)每1 ml含300 U胰島素,簡稱甘精U300。1例患者既往使用甘精U100每晚皮下注射14 U,等劑量轉(zhuǎn)換為甘精U300后,患者血糖明顯升高。甘精U300由于其特殊皮下儲庫微沉淀技術,PK/PD曲線更平穩(wěn),等劑量轉(zhuǎn)換時會出現(xiàn)血糖控制較前欠佳。因此,為了使血糖水平盡快達到目標范圍,應增加U300劑量。

胰島素屬于生物制劑,使用過程中可能存在一定的過敏反應,主要表現(xiàn)為注射部位紅腫、皮膚硬結(jié)、瘙癢等,過敏可能由于胰島素本身或者其所含輔料,也可能由于注射裝置如注射用筆或針頭的材料。本研究中,167例胰島素轉(zhuǎn)換前后過敏反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,但發(fā)生例數(shù)較轉(zhuǎn)換前均有所增加,提示胰島素轉(zhuǎn)換后應該關注患者局部不適癥狀。

依從性影響因素方面,本研究中,不同類型胰島素轉(zhuǎn)換后,患者在注射時注意事項、進餐時間知曉方面評分均低于轉(zhuǎn)換前。如:預混胰島素每日多次注射,基礎胰島素每日1次,前者一般餐前30 min注射,后者可在一天中任意固定時間使用;短效胰島素注射后需立即進食,以免發(fā)生低血糖。此外,也應關注更換胰島素時,注射裝置同時更換,相同通用名胰島素的不同廠家注射裝置并不通用。如:甘精胰島素(甘李)注射時使用秀霖筆,甘精胰島素(賽諾菲)注射使用得時筆;精蛋白人胰島素混合注射液(30R)(珠海聯(lián)邦)用聯(lián)邦筆注射,精蛋白人胰島素混合注射液(30R)(諾和諾德)用諾和筆注射。本研究中,有患者繼續(xù)用秀霖筆來注射甘精胰島素(賽諾菲),導致注射時發(fā)生漏液現(xiàn)象,影響劑量滴定的準確性。國外研究顯示,在注射5 U胰島素時,非原研注射裝置的變異系數(shù)高于原研裝置[9],使用相應廠家的注射裝置可提高便捷性和劑量準確性[10]。胰島素轉(zhuǎn)換后經(jīng)濟學方面,日均降糖藥品費用、日均胰島素費用、日均胰島素費用占比均有所下降。由于胰島素的價格降幅較大,日均胰島素費用明顯降低。

胰島素的轉(zhuǎn)換使用存在風險,目前國內(nèi)外各指南和共識對于如何進行轉(zhuǎn)換均有建議[11-13]。我國發(fā)布的《在2型糖尿病患者預混胰島素類似物起始、強化、轉(zhuǎn)換方案的臨床指導》解讀對于預混胰島素類似物同基礎和(或)餐時胰島素直接的轉(zhuǎn)換治療方案包括劑量分配、飲食調(diào)整、注射裝置、血糖監(jiān)測等進行了詳細說明[14];美國《糖尿病診療標準2021版》強調(diào)胰島素轉(zhuǎn)換期間要對患者進行伴隨的基礎疾病及生活方式的監(jiān)護,對患者制定個體化降糖目標[15];我國在2018年發(fā)布了《2型糖尿病起始胰島素治療后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導建議》,重點強調(diào)轉(zhuǎn)換前的評估,包括疾病本身、生活方式、注射裝置操作等情況,轉(zhuǎn)換后強調(diào)醫(yī)療機構(gòu)監(jiān)護及患者自我監(jiān)護[12];2020年中國藥學會發(fā)布《醫(yī)療機構(gòu)胰島素安全使用管理規(guī)范》,涵蓋處方管理到患者使用流程等內(nèi)容,強調(diào)藥師對胰島素處方審核以及胰島素使用的隨訪和監(jiān)護,提出對不同類型胰島素轉(zhuǎn)換制定藥物重整表有利于藥師進行監(jiān)護[16]。

綜上所述,胰島素專項集采政策利國利民,轉(zhuǎn)換使用過程需要多維度嚴格把關,將有效性和安全性放在首位[17]。醫(yī)療機構(gòu)應根據(jù)臨床實際需求科學報量,實時監(jiān)測跟進各品種消耗進度,對消耗相對滯后的品種提前預警,避免后期為了短時間完成進度而集中大批轉(zhuǎn)換胰島素使用,減少完成約定采購量與患者用藥需求差異化的矛盾。臨床醫(yī)生在制定胰島素使用方案時,要個體化精細治療[18],首次使用胰島素的患者盡可能選用集采目錄內(nèi)品種,既往應用胰島素且血糖控制平穩(wěn)的患者則繼續(xù)沿用既往胰島素方案,避免不必要轉(zhuǎn)換;對于血糖控制欠佳的患者,轉(zhuǎn)換前需對患者進行評估,包括是否存在可逆性影響血糖管理的因素,如伴隨疾病及用藥影響、是否遵循糖尿病科學飲食、運動等生活方式、患者是否知曉注射裝置使用注意事項等,排除可逆因素后方可給予胰島素轉(zhuǎn)換,且轉(zhuǎn)換趨向有效性指標(如FBG、2hPG、HbA1c)的改善以及減少不良事件(如低血糖)的發(fā)生。臨床藥師應將胰島素轉(zhuǎn)換患者納入重點監(jiān)護人群,對轉(zhuǎn)換使用患者進行系統(tǒng)的胰島素藥物治療管理[19-20],定期開展藥學隨訪工作,積極做好不良事件監(jiān)測上報,并進行集采后真實世界臨床綜合評價工作的持續(xù)性研究?；颊咝杓訌娮晕已潜O(jiān)測,掌握所用胰島素的保存、注射方法,出現(xiàn)血糖波動及時于內(nèi)分泌或藥學門診就診,任何胰島素轉(zhuǎn)換必須在醫(yī)師或臨床藥師的指導下進行。此外,既往的胰島素轉(zhuǎn)換指導建議分散在糖尿病治療的指南和專家共識中,亟需系統(tǒng)、權威的基于專項集采后胰島素轉(zhuǎn)換的指南來指導臨床實踐。

4 結(jié)論

專項集采政策落地以來,我院胰島素轉(zhuǎn)換使用情況良好。胰島素轉(zhuǎn)換過程需多方面嚴格把關,將有效性、安全性放在首位。轉(zhuǎn)換前充分評估,減少非必要轉(zhuǎn)換,做好新使用胰島素患者的用藥教育,提高患者用藥依從性,轉(zhuǎn)換過程中應及時監(jiān)護上報不良事件,推動胰島素專項集采平穩(wěn)落實。