信迪利單抗致孤立性ACTH缺乏癥合并原發性甲狀腺功能減退癥1例

張高山,劉 彥,朱 華,張真穩,茅蕾蕾*

0 引言

近年來,免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)在腫瘤治療領域取得突破性進展,其通過阻斷T細胞表面的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)或程序性細胞死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(Programmed cell death-ligand 1,PD-L1)信號通路,重新激活免疫細胞,特異性殺傷腫瘤細胞,發揮抗腫瘤作用[1]。然而,活化的免疫細胞發揮抗腫瘤效應的同時,其過度的免疫反應可導致機體自身免疫損傷,即免疫相關不良反應(Immune-related adverse effects,irAEs)[2]。irAEs可累及全身各個器官,內分泌系統是最常受累的器官之一,其中以甲狀腺功能障礙和垂體炎最常發生,表現為甲狀腺、垂體損傷引起的各種內分泌激素缺乏[3]。本文報道1例PD-1抑制劑導致的孤立性ACTH缺乏癥(Isolated ACTH deficiency,IAD)合并原發性甲狀腺功能減退癥。孤立性 ACTH 缺乏癥是垂體炎的一種亞型,其特征是繼發性腎上腺皮質功能減退,皮質醇生成低或缺失,除ACTH以外的其他垂體激素分泌正常,無結構性垂體缺陷,是ICIs的一種罕見但可能致命的不良反應[4]。

1 病例資料

患者,男性,69歲,因“乏力納差20余天”入院。2016年8月患者因食管鱗狀細胞癌伴淋巴結轉移行食管癌根治術,術后行多西他賽、順鉑、替吉奧聯合化療6周期。2018年12月因腹膜后淋巴結轉移行淋巴結放療DT50GY/25次;2018年12月3日至2019年7月18日,行替吉奧單藥口服治療9周。2019年7月30日復查示左鎖骨上淋巴結和胸椎椎體轉移。2019年8月13日至12月3日,行放療聯合伊立替康、奈達鉑化療。于2020年3月18日起,行信迪利單抗200 mg靜滴d1+卡培他濱1.5 g 口服bid d1～14聯合治療,21 d為1個療程。基線檢查:游離三碘甲狀原氨酸(FT3)3.01 pmol/L,游離甲狀腺素(FT4)13.5 pmol/L,促甲狀腺激素(TSH)2.57 μIU/ml;血Na+143 mmol/L。在第5療程時,患者出現甲狀腺功能異常,TSH 19 μIU/ml。第6療程時,患者出現全身乏力、納差。FT4 10.3 pmol/L,TSH 24 μIU/ml;血皮質醇(8∶00-16∶00-24∶00):6.62～8.24～8.04 nmol/L,腫瘤科予左甲狀腺素75 μg qd口服治療后出院。2020年7月24日(第6療程間歇),患者因持續乏力納差20余天,體重下降約1 kg,不伴頭痛及視力障礙,就診于內分泌科進一步治療。患者既往無甲狀腺、腎上腺及垂體相關病史,個人史、婚育史、家族史無特殊。入院體格檢查:體溫36.5 ℃,脈搏84次/min,呼吸20次/min,血壓126/70 mmHg,體重指數19.1 kg/m2,神志清楚,精神萎靡,右胸壁見陳舊手術瘢痕,全身皮膚無色素沉著,甲狀腺無腫大,心肺腹查體無異常。

實驗室檢查:血常規:紅細胞2.59×1012/L,白細胞2.68×109/L,中性粒細胞比例63.5%,血紅蛋白90 g/L,血小板133×109/L;生化檢查:丙氨酸氨基轉移酶4 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶14 U/L,肌酐59 μmol/L,葡萄糖4.49 mmol/L,Na+129.7 mmol/L,K+3.98 mmol/L;性激素:促黃體生成素(LH)24.4 IU/L(參考范圍:1.7～8.6 IU/L,下同),促卵泡刺激素24.9 IU/L(1.65～12.4 IU/L),孕酮0.34 nmol/L(0.16～0.47 nmol/L),雌二醇148 pmol/L(28～158 pmol/L),睪酮20 nmol/L(成年男性:9.9～27.8 nmol/L),泌乳素(PRL)14.8 ng/ml(男性:4.04～15.2 ng/ml);甲狀腺功能:TSH 5.92 μIU/ml(0.27～4.2 μIU/ml),FT4 11.4 pmol/L(12～22 pmol/L),FT3 3.67 pmol/L(3.1～6.8 pmol/L),抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)457 IU/ml(0～115 IU/ml),抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)18.8 IU/ml(0～34 IU/ml),促甲狀腺素受體抗體<0.8(0～1.75)IU/L;腎上腺皮質功能:8∶00血促腎上腺皮質激素(ACTH)0.5 pg/ml(上午8∶00-10∶00,6～40 pg/ml),16∶00皮質醇11 nmol/L(16∶00,64～327 nmol/L),24 h尿量1 800 ml,24 h尿游離皮質醇70.61 μg(30～350 μg),醛固酮(臥位)186.9 pg/ml(臥位:30～160 pg/ml),血管緊張素Ⅱ(臥位)58.24 pg/ml(臥位普食:28.2～52.2 pg/ml),腎素活性(臥位)2.08 μg/(L·h)[臥位普食:0.05～0.75 μg/(L·h)]。

影像學檢查:垂體核磁共振成像(MRI):垂體變薄,高徑約為3.5 mm,長徑約2.3 mm,垂體信號欠均勻,垂體偏左側見小片狀長T2信號。垂體柄居中,鞍底無明顯下陷,鞍隔無上抬。蝶鞍無明顯擴大,視交叉、海綿竇形態、信號均未見明顯異常,部分空蝶鞍。甲狀腺彩超:甲狀腺大小形態正常,表面光滑,包膜完整。全腹部CT:右側腎上腺內側支稍粗。

診斷及治療:綜合患者臨床表現及信迪利單抗治療前后實驗室檢查,診斷考慮繼發性腎上腺皮質功能減退癥、部分性垂體功能不全、原發性甲狀腺功能減退癥。予氫化可的松靜脈滴注,左甲狀腺素鈉口服治療,5 d后患者乏力、納差明顯好轉,考慮出院。出院后激素替代方案為潑尼松每日上午8∶00 5 mg,下午4∶00 2.5 mg,左甲狀腺素每日50 μg口服。

隨診情況:2020年10月12日,患者因自行停藥20 d,乏力納差癥狀加重再次入院治療。入院時血壓86/48 mmHg,精神萎靡,食欲差。予氫化可的松靜脈滴注,左甲狀腺素口服治療。復查:上午8∶00 ACTH 2.24 pg/ml,TSH 28.9 mIU/L,FT4 6.72 pmol/L,FT3 2.05 pmol/L,Na+130.2 mmol/L。遂停免疫治療,2020年10月19日,起化療方案改為安羅替尼聯合卡培他濱治療。后續隨訪過程中患者腎上腺皮質功能及甲狀腺功能始終偏低,ACTH 1.09～1.2 pg/ml,TSH 18.3～42 mIU/L,最后一次隨訪時間為2021年11月18日。

2 討論

2.1 信迪利單抗不良反應關聯性的評定 信迪利單抗為重組全人源IgG4 型抗PD-1 單克隆抗體,通過結合PD-1,阻斷其與配體(PD-L1/PD-L2)之間相互作用介導的免疫抑制反應,增強免疫應答[5]。本例患者應用信迪利單抗后,出現腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能減退,采用Naranjo′s評估量表評價不良反應因果關系[6],符合其中5條。①先前已有該反應報告:信迪利單抗說明書中明確有關于“甲狀腺功能減退”“垂體炎”“ 腎上腺功能不全”的不良反應描述。②用藥與不良反應存在時間先后順序:患者免疫治療前甲狀腺功能正常,且根據血Na+、K+及血壓水平正常,推測其腎上腺皮質功能正常。使用信迪利單抗5～6個療程后,出現腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能減退。③停藥后不良反應較前減輕:患者首次內分泌科就診時,ACTH 0.5 pg/ml,停藥2個月后,ACTH 2.24 pg/ml,停藥后ACTH水平較前恢復。④不良反應與合并用藥、腫瘤轉移無關:合并用藥卡培他濱說明書及文獻無相應不良反應記載[7];患者垂體MRI及甲狀腺彩超結果可排除腫瘤轉移、占位效應引起的垂體、甲狀腺功能不全。⑤患者出現乏力、納差的臨床表現,實驗室檢查TSH 19 μIU/ml,ACTH(8∶00) 0.5 pg/ml,皮質醇(8∶00)11 nmol/L,均為不良反應的客觀證據。綜上,Naranjo關聯性評價得分7分,可判定腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能減退與信迪利單抗“很可能”相關(見表1)。

表1 Naranjo藥物不良反應評估量表

2.2 繼發性腎上腺垂體功能減退 PD-1 抑制劑引起腎上腺皮質功能減退分為原發性腎上腺皮質功能減退和繼發性腎上腺皮質功能減退。原發性腎上腺皮質功能減退是由PD-1 抑制劑引起的腎上腺皮質自身免疫損傷,而繼發性腎上腺皮質功能減退則是引起垂體損傷(垂體炎)導致ACTH分泌不足[8]。本例患者皮質醇與ACTH水平同時降低,繼發性腎上腺功能減退診斷明確,是否合并原發性腎上腺皮質功能減退需行ACTH興奮試驗進行鑒別。由于缺乏診斷試劑不能直接判斷,但依據患者醛固酮、血鉀及血壓水平正常,可間接排除原發性腎上腺皮質功能減退。因為原發性腎上腺皮質功能不全特有的臨床表現是糖皮質激素和鹽皮質激素均缺乏,而繼發性腎上腺皮質功能減退僅有糖皮質激素缺乏表現[9]。因此,患者腎上腺皮質功能減退是由垂體病變引起,繼發于垂體ACTH分泌不足。且本例患者僅表現為ACTH缺乏,LH、FSH、PRL未受影響,與Lin等[10]報道一致。國外報道PD-1/PD-L1抑制劑所致的垂體炎在臨床上主要表現為垂體前葉功能減退,其中ACTH缺乏約占97%,FSH/LH缺乏占13%,TSH缺乏占4%[11],而PRL、生長激素異常以及垂體后葉功能受累較為罕見[12]。Levy等[13]的隊列研究也證實這一觀點,17例PD-1/PD-L1抑制劑引起的垂體炎患者全部表現為ACTH缺乏,2例合并TSH缺乏,3例合并促性腺激素(GnH)缺乏。由此可見,PD-1/PD-L1抑制劑引起的垂體損傷主要影響垂體ACTH分泌細胞,表現為孤立性ACTH缺乏癥。然而,CTLA-4抑制劑誘導的垂體損傷幾乎同時涉及ACTH、TSH、GnH分泌細胞[14]。此外,不同ICIs引起垂體炎的發生率各不相同,單藥治療時,CTLA-4抑制劑誘導垂體炎的發生率最高約為3.2%,PD-1抑制劑約為0.4%,PD-L1抑制劑則<0.1%[2]。CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑聯合治療時,垂體炎的發生風險顯著增加,如:伊匹木單抗聯合納武利尤單抗時垂體炎發生率高達6.4%[15-16]。由此可見,使用ICIs治療的患者,需警惕垂體炎的不良反應,尤其關注CTLA-4抑制劑治療以及聯合治療的患者。

不同類別ICIs誘發的垂體炎具有不同的臨床特征,提示CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑介導的垂體損傷可能存在不同機制。CTLA-4抑制劑相關垂體毒性的病理機制可能與CTLA-4抗原在垂體內分泌細胞(主要為PRL和TSH分泌細胞)上異位表達相關[13]。在CTLA-4抑制劑相關垂體炎患者的垂體中觀察到大量巨噬細胞、IgG2和補體C4d的表達,以及CD4+T細胞和CD20+B細胞浸潤,提示CTLA-4抑制劑可誘發針對垂體的Ⅱ型超敏反應[17]。PD-1/PD-L1抑制劑引起垂體ACTH缺乏的發病機制尚不明確,一種假說基于腦垂體組織表達PD-1抗原,推測ACTH分泌細胞是PD-1表達水平最高的垂體細胞[14]。另一種假說認為PD-1/PD-L1誘導的孤立性ACTH缺乏可能與ACTH抗體有關[13,17]。這種機制類似于神經內分泌肺癌的副腫瘤綜合征,腫瘤細胞異位表達ACTH,PD-1/PD-L1抑制劑引發對ACTH細胞的自身免疫,導致ACTH缺乏[18]。Fujita等[19]進一步支持了此觀點,在58%的獲得性孤立性ACTH缺乏癥患者中,發現了抗ACTH抗體?？傊?關于CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑的生物學特性有待進一步研究。

2.3 原發性甲狀腺功能減退 甲狀腺功能異常是PD-1/PD-L1抑制劑治療最常見的內分泌irAEs。根據美國紐約癌癥數據中心報告,應用PD-1抑制劑后,甲狀腺功能減退癥的發生率約為5.9%[20]。原發性甲狀腺功能減退表現為TSH升高及FT4或FT3下降;而腺垂體損傷引起的中樞性甲狀腺功能減退表現為FT4或FT3下降,TSH正常或偏低。本例患者在抗PD-1治療前,甲狀腺功能正常,信迪利單抗治療后,患者血清TSH水平升高,血清FT3、FT4水平降低,伴有明顯乏力、疲勞,且口服左甲狀腺素鈉治療后,癥狀緩解,根據《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良反應專家共識(2020)》,可確診為信迪利單抗誘發的原發性甲狀腺功能減退[2]。

PD-1/PD-L1抑制劑誘發的甲狀腺損傷的發病機制可能同時涉及細胞免疫和體液免疫[21]。正常甲狀腺組織表達PD-L1,應用PD-1抑制劑后產生的免疫應答導致甲狀腺組織的破壞[22]。Kotwal等[23]通過甲狀腺細針穿刺進行細胞學研究,結果顯示,PD-1抑制劑誘發甲狀腺炎患者甲狀腺組織中,CD4+PD-1+T淋巴細胞和CD8+PD-1+T淋巴細胞增多。此外,PD-1抑制劑治療后發生甲狀腺功能減退的患者中,80%的患者甲狀腺抗體(TGAb和/或TPOAb)檢測陽性[24],表明PD-1抑制劑可調節體液免疫反應,產生甲狀腺自身抗體,參與甲狀腺損傷的發生。有報道,新發血清甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)與生存期延長有關[25],推測自身免疫抗體可能增加免疫毒性,同時也增加了抗腫瘤反應。

2.4 治療與評估 根據美國國家癌癥研究所頒布的不良反應通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)分級[26],患者腎上腺皮質功能減退為4級,甲狀腺功能減退為3級。臨床停用信迪利單抗,予靜滴氫化可的松聯合口服左甲狀腺素替代治療,患者癥狀緩解,出院后長期口服潑尼松和左甲狀腺素。由于患者依從性差,服藥不規律,患者替代治療欠合理。對于該患者的激素替代治療,臨床藥師建議根據患者自身感受(如體重、乏力的改善情況),結合臨床(血壓、血鈉、心率、FT3、FT4等)評估替代治療的合理性,以避免替代不足或替代過量。此外,臨床藥師更要做好患者宣教,告知患者治療原發病的同時,應定期內分泌科門診隨訪,規律用藥,尤其在感染、手術、創傷等應激狀況下及時就診。

3 小結

孤立性ACTH缺乏癥臨床癥狀不典型,目前缺乏早期診斷的生物標志物。有學者提出,低血鈉[27]、嗜酸性粒細胞增多[28]、低血糖[29]可作為孤立性ACTH缺乏癥早期預警的潛在指標。采用ICIs治療的患者如出現持續乏力伴低血鈉、嗜酸性粒細胞增多或低血糖,應行腎上腺軸激素水平測定,以免漏診而發展為腎上腺危象。

ICIs引起的垂體、甲狀腺等內分泌腺體損傷多數為不可逆,需要終身治療及隨訪。能否恰當地管理垂體、腎上腺及甲狀腺損傷直接影響患者預后,因此,盡早診斷、及時監測并給予相應干預治療尤為重要。發生內分泌系統irAEs后,腫瘤醫師、內分泌醫師及臨床藥師應提高警惕、加強合作、共同管理,加強患者教育、定期隨診,從而改善患者生存質量。